Effekten av den CFTR-modulerende trippelterapien Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

Behandlingen av cystisk fibrose består vanligvis av en inhalativ terapi med hypertonisk saltvann og andre mukolytika (f. dornase alfa) for sekretolyse samt en bukspyttkjertelenzymerstatningsterapi. De siste årene har imidlertid introduksjonen av nye medikamenter, de såkalte CFTR-modulatorene, revolusjonert det tidligere behandlingskonseptet med en symptomorientert terapi. Ivacaftor, som ble godkjent av FDA i 2012 for behandling av pasienter med G551D-mutasjon, forårsaker en forlengelse av åpningssannsynligheten for CFTR-kanalen (CFTR-potensiator) og var i stand til å vise en betydelig forbedring av lungefunksjonen i studier. Ved å kombinere ivacaftor med CFTR-korrektoren lumacaftor, som forbedrer prosesseringen av CFTR-kanalen i det endoplasmatiske retikulum så vel som dets inkorporering i cellemembranen, har denne terapeutiske strategien også blitt testet med suksess for bruk hos pasienter med F508del homozygot mutasjon. Dessuten ble kombinasjonen av ivacaftor med en annen CFTR-korrektor, tezacaftor, godkjent for behandling av pasienter med F508del heterozygote mutasjoner der den andre mutasjonen ble klassifisert som en mutasjon med gjenværende aktivitet og var i stand til å vise en økning i FEV1. Effekten av denne terapeutiske tilnærmingen ble ytterligere forbedret ved kombinasjonen av ivacaftor som en CFTR-potensiator med tezacaftor og en neste generasjons CFTR-korrektor, elexacaftor; i den pivotale studien ble det påvist en forbedring i FEV1 på gjennomsnittlig 14 poeng hos ubehandlede pasienter og 11 poeng hos ivacaftor/tezacaftor-forbehandlede pasienter, samt en signifikant nedgang i sykehusinnleggelser på grunn av lungeeksaserbasjon. Siden september 2020 i EU har denne kombinasjonen blitt godkjent under handelsnavnet Kaftrio® for behandling av pasienter med F508del homozygot mutasjon eller F508del heterozygot mutasjon og minimal funksjonsmutasjon. Denne terapiformen er basert på et konsept som kommer nærmest en kausal terapi. I april 2021 ga EMA godkjenning for stoffet for alle pasienter over 12 år og med bevis for minst én F508del-mutasjon. I tillegg søkte produsenten om utvidelse av godkjenningen i EU for barn i alderen 6-11 år basert på de også svært positive studieresultatene og mottok en positiv avgjørelse fra European Medicines Agency (EMA) i november 2021. Men i tillegg til CFTR-kanalens klare rolle i epitelvev, har det de siste årene blitt stadig mer vist at CFTR-kanalen også uttrykkes av en rekke immunceller hos det medfødte så vel som det ervervede immunsystemet, som f.eks. nøytrofiler, makrofager, monocytter og B- og T-lymfocytter. Dets fravær eller dysfunksjon ved cystisk fibrose ser ut til å utløse en forstyrret regulering eller en overdreven reaksjon av ulike immunresponser.