Efeito da terapia tripla moduladora de CFTR Elexacaftor - Tezacaftor - Ivacaftor

A terapia da fibrose cística geralmente consiste em uma terapia inalatória com solução salina hipertônica e outros mucolíticos (p. dornase alfa) para secretólise, bem como uma terapia de reposição enzimática pancreática. Nos últimos anos, no entanto, a introdução de novos medicamentos, os chamados moduladores CFTR, revolucionou o conceito de tratamento anterior de uma terapia orientada para os sintomas. O ivacaftor, que foi aprovado pelo FDA em 2012 para o tratamento de pacientes com a mutação G551D, causa um prolongamento da probabilidade de abertura do canal CFTR (potenciador CFTR) e foi capaz de mostrar uma melhora significativa na função pulmonar em estudos. Ao combinar o ivacaftor com o corretor CFTR lumacaftor, que melhora o processamento do canal CFTR no retículo endoplasmático, bem como sua incorporação à membrana celular, essa estratégia terapêutica também foi testada com sucesso para uso em pacientes com mutação homozigótica F508del. Além disso, a combinação de ivacaftor com outro corretor CFTR, o tezacaftor, foi aprovada para o tratamento de pacientes com mutações heterozigóticas F508del em que a segunda mutação foi classificada como uma mutação com atividade residual e foi capaz de apresentar aumento do VEF1. A eficácia desta abordagem terapêutica foi ainda melhorada pela combinação de ivacaftor como potencializador CFTR com tezacaftor e um corretor CFTR de próxima geração, elexacaftor; no estudo principal, foi demonstrada uma melhoria no VEF1 de uma média de 14 pontos em doentes não tratados e 11 pontos em doentes pré-tratados com ivacaftor/tezacaftor, bem como uma diminuição significativa nas hospitalizações devido a exacerbação pulmonar. Desde setembro de 2020 na União Europeia, esta combinação foi aprovada sob o nome comercial Kaftrio® para o tratamento de pacientes com mutação homozigótica F508del ou mutação heterozigótica F508del e mutação de função mínima. Essa forma de terapia é baseada em um conceito que mais se aproxima de uma terapia causal. Em abril de 2021, a EMA concedeu a aprovação do medicamento para todos os pacientes com mais de 12 anos e com evidência de pelo menos uma mutação F508del. Além disso, o fabricante solicitou uma extensão da aprovação na UE para crianças de 6 a 11 anos com base nos resultados também muito positivos do estudo e recebeu uma decisão positiva da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em novembro de 2021. No entanto, além do claro papel do canal CFTR nos tecidos epiteliais, tem sido cada vez mais demonstrado nos últimos anos que o canal CFTR também é expresso por uma variedade de células imunes do sistema imunológico inato e adquirido, como neutrófilos, macrófagos, monócitos e linfócitos B e T. Sua ausência ou disfunção na fibrose cística parece desencadear uma regulação perturbada ou uma reação exagerada de várias respostas imunes.