KSH01-R02-101 Solidní nádory

Kritéria pro zařazení:

• 1) Dobrovolná účast na klinickém výzkumu; plně porozumět studii a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu; Ochota dodržovat a dokončit všechny zkušební postupy;
• 2) Muž nebo žena, 18 až 70 let (včetně hraniční hodnoty);
• 3) Maligní solidní nádory nebyly léčeny standardním způsobem;
• 4) HLA-A * 02 je pozitivní a nádorový cíl je pozitivní (intenzita zbarvení cílových nádorových buněk je rozdělena na 0, 1+, 2+, 3+ a více než 30 % rakovinných buněk exprimuje 2+ nebo 3+ pozitivní, protože cíl je pozitivní)
• 5). Všechny toxické reakce způsobené předchozí protinádorovou léčbou jsou zmírněny na stupeň 0-1 (podle NCI CTCAE verze 5.0) nebo na přijatelnou úroveň kritérií pro zařazení/vyloučení. Jiné jedy, jako je alopecie a vitiligo, o kterých se výzkumníci domnívají, že nepředstavují bezpečnostní riziko pro subjekty
• 6) Existuje dostatečná orgánová funkce (žádná lékařská podpora, jako je krevní transfuze a faktor stimulující kolonie granulocytů během 14 dnů před transfuzí buněk), která je definována takto:
• 6.1) Krevní systém:
• 6.1.1) Počet neutrofilů (ANC) není nižší než spodní hranice normální hodnoty centra;
• 6.1.2) Počet bílých krvinek (WBC) nesmí být nižší než spodní hranice normální hodnoty centra;
• 6.1.3) Počet krevních destiček (PLT) nesmí být nižší než spodní hranice normální hodnoty středu;
• 6.1.4) Hemoglobin (Hb) nesmí být nižší než 0,8 * LLN (spodní hranice normální hodnoty);
• 6.2) Funkce jater:
• 6.2.1) Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × Horní hranice normálu (ULN), subjekty s Gilbertovou chorobou by měly být ≤ 3 × ULN；
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (ve fázi expanze dávky mohou být jedinci s jaterními metastázami nebo rakovinou jater ≤ 5 × ULN）） alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (subjekt s kostními metastázami, ALP ≤ 5 × ULN)；
• 6.3) Funkce ledvin:
• 6.3.1) Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockcroftův Gaultův vzorec: ([140 věk] × Hmotnost [kg] × [0,85 pouze pro ženy])/(72 × Kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) Kvalitativní bílkovina v moči ≤ 1+; Pokud je bílkovina v moči kvalitativní ≥ 2+, je nutný 24hodinový kvantitativní test bílkovin v moči. Pokud je 24hodinový kvantitativní test bílkovin v moči nižší než 1 g, je to přijatelné;
• 6.4) Koagulační funkce: ti, kteří nedostávají antikoagulační léčbu: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) by měl být ≤ 1,5 × ULN； Subjekty s jaterními metastázami nebo rakovinou jater by měly být ≤ 2 × ULN；
• 7) Fyzický stav: Skóre Východoamerické kooperativní onkologické skupiny (ECOG) bylo 0-1;
• 8) Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů;
• 9) Podle RECIST 1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze (stadium expanze dávky) nebo hodnotitelná léze (stadium zvýšení dávky);
• 10) Po vyhodnocení může být od subjektů odebráno dostatek PBMC buněk pro přípravu autologních TCR-T buněk;
• 11) Po vyhodnocení jsou připravené autologní TCR-T buňky dostatečné co do množství a kvalifikované co do kvality a mohou být použity pro klinickou reinfuzi odpovídající dávky;
• 12) Výsledek krevního těhotenství u žen s plodností do 3 dnů před transfuzí buněk byl negativní a byly ochotny podepsat informovaný souhlas od ukončení poslední medikace do 6 měsíců, dodržet abstinenci nebo přijmout lékařsky schválená účinná antikoncepční opatření (např. jako nitroděložní tělísko, tělísko pro zabránění těhotenství);
• 13) Muži jsou ochotni dodržet abstinenci nebo přijmout lékařsky schválená účinná antikoncepční opatření do 6 měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu do ukončení poslední medikace a během této doby nedarovat sperma;
• 14) Všechny subjekty by měly poskytnout vzorky nádorové tkáně, které lze použít pro cílovou analýzu, což by měly být archivované vzorky nebo vzorky čerstvé biopsie (vzorky kostní biopsie nejsou akceptovány). Do studie mohou vstoupit pouze ti, kteří mají pozitivní cílovou expresi.

Kritéria vyloučení:

• 1) Závažná alergická onemocnění v anamnéze, alergická anamnéza závažných léků (včetně nekomerčně dostupných testovaných léků) nebo známá alergie na kteroukoli složku navrhovaných léků (včetně léků před léčbou) v tomto protokolu;
• 2) Předchozí rekonstrukce koronární tepny;
• 3) Důkazy o závažné hemoragické poruše nebo jiném zjevném riziku krvácení:
• 3.1) Předchozí anamnéza intrakraniálního krvácení nebo intracerebrálního krvácení;
• 3.2) Nádorové ložisko proniká do velkých cév a má zjevné riziko krvácení;
• 3.3) Trombóza nebo embolie se objevily během 6 měsíců před transfuzí buněk;
• 3.4) Klinicky významná hemoptýza nebo nádorové krvácení se vyskytly během 1 měsíce před transfuzí buněk;
• 3.5) Antikoagulační terapie (kromě nízkomolekulárního heparinu) pro terapeutické účely byla použita 2 týdny před transfuzí buněk;
• 3.6) Během 10 dnů před reinfuzí buněk použili protidestičkové léky, jako je aspirin (>325 mg/den), klopidogrel (>75 mg/den), dipyridamol, tiklopidin nebo cilostazol;
• 4) Před reinfuzí buněk jste podstoupili následující léčbu nebo léky:
• 4.1) Nezhojená rána, vřed nebo zlomenina během 28 dnů před reinfuzí buněk;
• 4.2) Naočkujte živou atenuovanou vakcínu do 28 dnů před reinfuzí buněk;
• 4.3) Buňky byly ošetřeny nitrosomočovinou nebo mitomycinem C během 6 týdnů před reinfuzí; Léčba perorálním fluorouracilem byla podána 2 týdny před reinfuzí buněk nebo během 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší);
• 4.4) Během 2 týdnů před reinfuzí buněk pacient dostal kortikosteroidy nebo se odhaduje, že kortikosteroidy mohou být nutné během odběru krve, odběru buněk nebo reinfuze buněk; S výjimkou následujících případů: krátkodobý (≤ 7 dní) prednison s dávkou ne vyšší než 10 mg/den nebo ekvivalentní dávkou se používá k prevenci nebo léčbě neautoimunitních stavů; Kortikosteroidy pro místní, nosní, nitrooční, kloubní dutinu nebo inhalaci;
• 5) Je známo, že existuje leptomeningeální metastáza nebo nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému s klinickými příznaky, edémem mozku, kompresí míchy a/nebo progresivním růstem. Jedinci s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy mohou být přijati, pokud definitivně podstoupili léčbu a přestali používat antikonvulziva a steroidy 8 týdnů před reinfuzí buněk a jejich klinické projevy jsou zkoušejícím stanoveny jako stabilní;
• 6) Přítomnost jakékoli formy primární imunodeficience;
• 7) Přítomnost jakéhokoli aktivního autoimunitního onemocnění nebo astmatici, kteří mají v anamnéze autoimunitní onemocnění a u nichž se očekává relaps (včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, lupénka, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev a astma vyžadující lékařská intervence s bronchodilatátory. Následující případy jsou vyloučeny: diabetes 1. typu; kožní onemocnění, která nevyžadují systémovou léčbu [jako je vitiligo, psoriáza, alopecie] ； Hypotyreóza vyžadující pouze hormonální substituční terapii; Astma, které se v dětství zcela zmírnilo, nepotřebuje v dospělosti žádný zásah; nebo jiní pacienti, u kterých se předpokládá, že nedojde k recidivě za podmínek bez vnějšího spouštěče);
• 8) Během 6 měsíců před reinfuzí buněk se vyskytly následující stavy: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, arytmie s klinickým významem a vyžadující klinickou intervenci, cerebrovaskulární příhoda/cévní mozková příhoda, tranzitorní ischemická ataka, subarachnoidální krvácení a srdeční insuficience se stupněm NYHA ≥ II;
• 9) V současné době dochází k nekontrolovatelnému pleurálnímu, perikardiálnímu a peritoneálnímu výpotku;
• 10) Před reinfuzí buněk byly:
• 10.1) vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• 10.2) používání kardiostimulátoru
• 10,3) ejekční frakce levé komory (LVEF)<50 %
• 10,4) QTcF interval > 480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10,5) srdeční troponin I nebo T>2,0 ULN
• 10.6) špatně kontrolovaný diabetes mellitus (glukóza nalačno ≥ 13,3 mM)
• 10.7) špatně kontrolovaná hypertenze (systolický tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický tlak ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Je vyžadován usilovný výdechový objem v první sekundě (FEV1) ≤ 60 % nebo kyslíková terapie;
• 11) Během screeningu nebo před reinfuzí buněk se vyskytla horečka neznámé příčiny >38,5 °C (podle úsudku zkoušejícího lze do skupiny zařadit horečku způsobenou nádorem);
• 12) Historie transplantace aloštěpu je známa;
• 13) Známá anamnéza zneužívání alkoholu, zneužívání psychotropních látek nebo drog;
• 14) mít jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence, schizofrenie atd.;
• 15) Je známo, že má syndrom získané imunodeficience (AIDS);
• 16) Jsou známy závažné aktivní virové, bakteriální infekce nebo nekontrolované systémové plísňové infekce;
• 17) Výsledky virologických testů (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis) jsou pozitivní;
• 18) HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA > 200 IU/ml; HCV Ab je pozitivní a HCV RNA je vyšší než spodní detekční limit výzkumného centra;
• 19) Podle úsudku zkoušejícího může základní stav subjektu zvýšit riziko léčby testovaným lékem nebo může interpretace toxické reakce a nežádoucí příhody způsobit zmatek;
• 20) Očekává se, že během období studie dostane jakoukoli jinou formu protinádorové léčby;
• 21) Ženy v těhotenství nebo při kojení;
• 22) Jiní výzkumníci považují účast na této studii za nevhodnou.