KSH01-R02-101 Solide tumorer

Inklusionskriterier:

• 1) Frivillig deltagelse i klinisk forskning; Forstå undersøgelsen fuldt ud og underskriv frivilligt den informerede samtykkeformular; Villig til at følge og i stand til at gennemføre alle testprocedurer;
• 2) Mand eller kvinde, 18 til 70 år (inklusive grænseværdi);
• 3) Ondartede solide tumorer modtog ikke standardbehandling;
• 4) HLA-A * 02 er positiv, og tumormålet er positivt (farvningsintensiteten af ​​måltumorceller er opdelt i 0, 1+, 2+, 3+, og mere end 30 % af cancercellerne udtrykker 2+ eller 3+ positivt, da målet er positivt)
• 5). Alle toksiske reaktioner forårsaget af tidligere antitumorbehandling lindres til grad 0-1 (ifølge NCI CTCAE version 5.0) eller til et acceptabelt niveau af inklusions-/eksklusionskriterier. Andre giftstoffer såsom alopeci og vitiligo, som forskere mener ikke udgør en sikkerhedsrisiko for forsøgspersoner
• 6) Der er tilstrækkelig organfunktion (ingen medicinsk støtte såsom blodtransfusion og granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage før celletransfusion), som er defineret som følger:
• 6.1) Blodsystem:
• 6.1.1) Neutrofiltal (ANC) er ikke lavere end den nedre grænse for normalværdien af ​​centret;
• 6.1.2) Hvide blodlegemer (WBC) må ikke være lavere end den nedre grænse for normalværdien af ​​midten;
• 6.1.3) Blodpladetal (PLT) må ikke være lavere end den nedre grænse for normalværdien af ​​midten;
• 6.1.4) Hæmoglobin (Hb) må ikke være lavere end 0,8 * LLN (nedre grænse for normal værdi);
• 6.2) Leverfunktion:
• 6.2.1) Total bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × øvre normalgrænse (ULN), personer med Gilbert-sygdom bør være ≤ 3 × ULN;
• 6.2.2) ASAT, ALT ≤ 3 × ULN (i dosisudvidelsesstadiet kan forsøgspersoner med levermetastaser eller levercancer være ≤ 5 × ULN）); Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (person med knoglemetastaser, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Nyrefunktion:
• 6.3.1) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formel: ([140 alder] × vægt [kg] × [0,85 kun for kvinder])/(72 × kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) Kvalitativt urinprotein ≤ 1+; Hvis urinproteinet er kvalitativt ≥ 2+, kræves en 24-timers urinprotein kvantitativ test. Hvis den kvantitative 24-timers urinproteinprøve er mindre end 1 g, er den acceptabel;
• 6.4) Koagulationsfunktion: dem, der ikke modtager antikoagulationsbehandling: International normaliseret ratio (INR), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) bør være ≤ 1,5 × ULN; Forsøgspersoner med levermetastaser eller levercancer skal være ≤ 2 × ULN；
• 7) Fysisk tilstand: Scoren for Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) var 0-1;
• 8) Forventet overlevelsestid ≥ 12 uger;
• 9) Ifølge RECIST 1.1 er der mindst én målbar læsion (dosisudvidelsesstadiet) eller evaluerbar læsion (dosisforøgelsesstadiet);
• 10) Efter evaluering kan der opsamles nok PBMC-celler fra forsøgspersonerne til at fremstille autologe TCR-T-celler;
• 11) Efter evaluering er de præparerede autologe TCR-T-celler tilstrækkelige i kvantitet og kvalificerede i kvalitet og kan bruges til klinisk reinfusion af tilsvarende dosis;
• 12) Blodgraviditetsresultatet for kvindelige forsøgspersoner med fertilitet inden for 3 dage før celletransfusion var negativt, og de var villige til at underskrive informeret samtykke fra slutningen af ​​den sidste medicin til 6 måneder, holde afholdenhed eller tage medicinsk godkendte effektive præventionsforanstaltninger (f.eks. som intrauterin enhed, graviditetsforebyggende enhed);
• 13) Mandlige forsøgspersoner er villige til at holde afholdenhed eller tage medicinsk godkendte effektive præventionsforanstaltninger inden for 6 måneder fra underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring til slutningen af ​​den sidste medicin, og donerer ikke sæd i denne periode;
• 14) Alle forsøgspersoner bør levere tumorvævsprøver, der kan bruges til målanalyse, som bør være arkiverede prøver eller friske biopsiprøver (knoglebiopsiprøver accepteres ikke). Kun dem med positiv målekspression kan deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• 1) Anamnese med alvorlige allergiske sygdomme, allergisk anamnese med alvorlige lægemidler (herunder ikke-markedsførte testlægemidler) eller kendt allergi over for en hvilken som helst komponent af de foreslåede lægemidler (inklusive præ-behandlingslægemidler) i denne protokol;
• 2) Tidligere koronararterie-rekonstruktion;
• 3) Bevis på alvorlig blødningssygdom eller andre åbenlyse blødningsrisici:
• 3.1) Tidligere anamnese med intrakraniel blødning eller intracerebral blødning;
• 3.2) Tumorfokus invaderer store kar og har åbenlys risiko for blødning;
• 3.3) Trombose eller emboli forekom inden for 6 måneder før celletransfusion;
• 3.4) Klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning forekom inden for 1 måned før celletransfusion;
• 3.5) Antikoagulantterapi (undtagen lavmolekylært heparin) til terapeutiske formål blev anvendt inden for 2 uger før celletransfusion;
• 3.6) Inden for 10 dage før cellereinfusion har de brugt trombocythæmmende lægemidler, såsom aspirin (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidin eller cilostazol;
• 4) Har modtaget følgende behandlinger eller lægemidler før celleinfusion:
• 4.1) Uhelet sår, ulcus eller fraktur inden for 28 dage før cellereinfusion;
• 4.2) Inokuler levende svækket vaccine inden for 28 dage før cellereinfusion;
• 4.3) Cellerne blev behandlet med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før reinfusion; Oral fluorouracilbehandling blev modtaget 2 uger før celleinfusion eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst);
• 4.4) Inden for 2 uger før cellereinfusion har patienten fået kortikosteroider, eller det vurderes, at der kan være behov for kortikosteroider under blodopsamling, celleopsamling eller cellereinfusion; Bortset fra følgende tilfælde: kortvarig (≤ 7 dage) prednison med en dosis på ikke højere end 10 mg/d eller tilsvarende dosis anvendes til at forebygge eller behandle ikke-autoimmune tilstande; Kortikosteroider til lokal, nasal, intraokulær, artikulær hulhed eller inhalation;
• 5) Det er kendt, at der er leptomeningeal metastase, eller ukontrolleret eller symptomatisk centralnervesystemmetastase, med kliniske symptomer, hjerneødem, rygmarvskompression og/eller progressiv vækst. Forsøgspersoner med en historie med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression kan accepteres, hvis de definitivt har modtaget behandling og stoppet med at bruge antikonvulsiva og steroider 8 uger før cellereinfusion, og deres kliniske manifestationer er fastlagt til at være stabile af investigator;
• 6) Tilstedeværelse af enhver form for primær immundefekt;
• 7) Tilstedeværelse af enhver aktiv autoimmun sygdom eller astmatiske forsøgspersoner, der har en historie med autoimmune sygdomme og forventes at få tilbagefald (herunder, men ikke begrænset til: systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, psoriasis, multipel sklerose, inflammatorisk tarmsygdom og astmakrævende medicinsk intervention med bronkodilatatorer. Følgende tilfælde er udelukket: type 1-diabetes; hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling [såsom vitiligo, psoriasis, alopeci] ； Hypothyroidisme, der kun kræver hormonsubstitutionsterapi; Astma, der er blevet fuldstændig lindret i barndommen, behøver ikke nogen intervention i voksenalderen; Eller andre patienter, der forventes ikke at have noget tilbagefald under betingelse af ingen ekstern trigger);
• 8) Inden for 6 måneder før cellereinfusion forekom følgende tilstande: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, arytmi med klinisk betydning og som kræver klinisk intervention, cerebrovaskulær ulykke/slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, subaraknoidal blødning og hjerteinsufficiens≥HA II;
• 9) På nuværende tidspunkt er der ukontrollerbar pleural, perikardiel og peritoneal effusion;
• 10) Før cellereinfusion var der:
• 10.1) medfødt langt QT-syndrom
• 10.2) brug af pacemaker
• 10,3) venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF)<50 %
• 10,4) QTcF-interval>480 msek (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10,5) hjertetroponin I eller T>2,0 ULN
• 10,6) dårligt kontrolleret diabetes mellitus (fastende glukose ≥ 13,3 mM)
• 10.7) dårligt kontrolleret hypertension (systolisk tryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk tryk ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) ≤ 60 % eller iltbehandling er påkrævet;
• 11) Under screening eller før cellereinfusion opstod feber af ukendt årsag >38,5°C (ifølge investigatorens vurdering kan feber forårsaget af tumor inkluderes i gruppen);
• 12) Historien om allotransplantation er kendt;
• 13) Kendt historie med alkoholmisbrug, psykotropisk stofmisbrug eller stofmisbrug;
• 14) Har en klar historie med neurologiske eller psykiske lidelser, såsom epilepsi, demens, skizofreni osv.;
• 15) Kendt for at have erhvervet immundefektsyndrom (AIDS);
• 16) Alvorlig aktiv virus, bakteriel infektion eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion er kendt;
• 17) Virologiske testresultater (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis) er positive;
• 18) HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv og HBV-DNA >200 IE/ml; HCV Ab er positivt, og HCV RNA er højere end forskningscentrets nedre detektionsgrænse;
• 19) Ifølge efterforskerens vurdering kan forsøgspersonens grundtilstand øge risikoen for at modtage den testmedicinske behandling, eller fortolkningen af ​​den toksiske reaktion og bivirkning kan forårsage forvirring;
• 20) Det forventes at modtage enhver anden form for antitumorbehandling i løbet af undersøgelsesperioden;
• 21) Kvinder under graviditet eller amning;
• 22) Andre efterforskere anser det for upassende at deltage i denne undersøgelse.