KSH01-R02-101 Kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• 1) Vapaaehtoinen osallistuminen kliiniseen tutkimukseen; Ymmärrä täysin tutkimuksen ja allekirjoita vapaaehtoisesti tietoinen suostumuslomake; Halukas seuraamaan ja pystyy suorittamaan kaikki testitoimenpiteet;
• 2) Mies tai nainen, 18-70 vuotta vanha (sisältäen raja-arvon);
• 3) Pahanlaatuiset kiinteät kasvaimet eivät saaneet standardihoitoa;
• 4) HLA-A * 02 on positiivinen ja kasvainkohde on positiivinen (kohdekasvainsolujen värjäytymisintensiteetti on jaettu 0, 1+, 2+, 3+, ja yli 30 % syöpäsoluista ilmentää 2+ tai 3+ positiivinen, koska tavoite on positiivinen)
• 5). Kaikki aiemman kasvainten vastaisen hoidon aiheuttamat toksiset reaktiot lievittyvät asteeseen 0-1 (NCI CTCAE version 5.0 mukaan) tai hyväksyttävälle sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien tasolle. Muut myrkyt, kuten hiustenlähtö ja vitiligo, jotka tutkijoiden mukaan eivät aiheuta turvallisuusriskiä koehenkilöille
• 6) Elintoiminta on riittävä (ei lääketieteellistä tukea, kuten verensiirtoa ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 14 päivän sisällä ennen solusiirtoa), joka määritellään seuraavasti:
• 6.1) Verijärjestelmä:
• 6.1.1) Neutrofiilien määrä (ANC) ei ole pienempi kuin keskuksen normaaliarvon alaraja;
• 6.1.2) Valkosolut (WBC) eivät saa olla alhaisemmat kuin keskuksen normaaliarvon alaraja;
• 6.1.3) Verihiutalemäärä (PLT) ei saa olla pienempi kuin keskuksen normaaliarvon alaraja;
• 6.1.4) Hemoglobiini (Hb) ei saa olla pienempi kuin 0,8 * LLN (normaaliarvon alaraja);
• 6.2) Maksan toiminta:
• 6.2.1) Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN), Gilbertin taudin koehenkilöiden tulisi olla ≤ 3 × ULN；
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (annoksen laajennusvaiheessa maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpää sairastavilla koehenkilöillä voi olla ≤ 5 × ULN）； Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN (luun metastaasipotilas, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Munuaisten toiminta:
• 6.3.1) Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gaultin kaava: ([140 ikä] × Paino [kg] × [0,85 vain naisille])/(72 × kreatiniini (mg/dl));
• 6.3.2) Laadullinen virtsan proteiini ≤ 1+; Jos virtsan proteiini on kvalitatiivinen ≥ 2+, tarvitaan 24 tunnin virtsan proteiinin kvantitatiivinen testi. Jos 24 tunnin virtsan proteiinin kvantitatiivinen testi on alle 1 g, se on hyväksyttävä;
• 6.4) Hyytymistoiminto: ne, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa: Kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR), aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) tulee olla ≤ 1,5 × ULN； Potilaiden, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpä, tulisi olla ≤ 2 × ULN；
• 7) Fyysinen kunto: Eastern American Cooperative Oncology Groupin (ECOG) pistemäärä oli 0-1;
• 8) Odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa;
• 9) RECIST 1.1:n mukaan on olemassa vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (annoksen laajennusvaihe) tai arvioitava leesio (annoksen lisäysvaihe);
• 10) Arvioinnin jälkeen kohteista voidaan kerätä riittävästi PBMC-soluja autologisten TCR-T-solujen valmistamiseksi;
• 11) Arvioinnin jälkeen valmistetut autologiset TCR-T-solut ovat määrältään riittäviä ja laadultaan päteviä, ja niitä voidaan käyttää vastaavan annoksen kliiniseen uudelleeninfuusioon;
• 12) Naispuolisten koehenkilöiden, joilla oli hedelmällisyys 3 päivää ennen solusiirtoa, veren raskaustulos oli negatiivinen ja he olivat valmiita allekirjoittamaan tietoisen suostumuksen viimeisen lääkityksen päättymisestä 6 kuukauteen, pitämään raittiutta tai ryhtymään lääketieteellisesti hyväksyttyihin tehokkaisiin ehkäisytoimenpiteisiin (esim. kohdunsisäisenä laitteena, raskaudenestolaitteena);
• 13) Mieshenkilöt ovat valmiita pitämään raittiutta tai käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä tehokkaita ehkäisymenetelmiä 6 kuukauden kuluessa tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta viimeisen lääkityksen päättymiseen, eivätkä luovuta siittiöitä tänä aikana;
• 14) Kaikkien koehenkilöiden tulee toimittaa kohdeanalyysiin käytettäviä kasvainkudosnäytteitä, joiden tulee olla arkistoituja näytteitä tai tuoreita biopsianäytteitä (luubiopsianäytteitä ei hyväksytä). Vain ne, joilla on positiivinen kohdeilmaisu, voivat osallistua tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• 1) Aiemmat vakavat allergiset sairaudet, vakavien lääkkeiden allergiset historiat (mukaan lukien ei-kaupatut testilääkkeet) tai tunnettu allergia jollekin tässä pöytäkirjassa ehdotettujen lääkkeiden komponenteille (mukaan lukien esihoitolääkkeet);
• 2) Aiempi sepelvaltimon rekonstruktio;
• 3) Todisteet vakavasta verenvuotohäiriöstä tai muista ilmeisistä verenvuotoriskeistä:
• 3.1) Aiempi kallonsisäinen verenvuoto tai aivoverenvuoto;
• 3.2) Kasvainkohta tunkeutuu suuriin verisuoniin ja sillä on ilmeinen verenvuotoriski;
• 3.3) Tromboosi tai embolia tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen solusiirtoa;
• 3.4) Kliinisesti merkittävä hemoptysis tai kasvainverenvuoto tapahtui 1 kuukauden sisällä ennen solusiirtoa;
• 3.5) Antikoagulanttihoitoa (paitsi pienimolekyylipainoinen hepariini) terapeuttisiin tarkoituksiin käytettiin 2 viikon sisällä ennen solusiirtoa;
• 3.6) 10 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota he ovat käyttäneet verihiutaleiden vastaisia ​​lääkkeitä, kuten aspiriinia (>325 mg/vrk), klopidogreelia (>75 mg/vrk), dipyridamolia, tiklopidiinia tai silostatsolia;
• 4) olet saanut seuraavat hoidot tai lääkkeet ennen solujen uudelleeninfuusiota:
• 4.1) Parantumaton haava, haavauma tai murtuma 28 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
• 4.2) Rokota elävä heikennetty rokote 28 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
• 4.3) Solut käsiteltiin nitrosourealla tai mitomysiini C:llä 6 viikon sisällä ennen uudelleeninfuusiota; Oraalista fluorourasiilihoitoa annettiin 2 viikkoa ennen solujen uudelleeninfuusiota tai 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi);
• 4.4) 2 viikon sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota potilas on saanut kortikosteroideja tai on arvioitu, että kortikosteroideja saatetaan tarvita verenoton, solukeräyksen tai solujen uudelleeninfuusion aikana; Lukuun ottamatta seuraavia tapauksia: lyhytaikaista (≤ 7 päivää) prednisonia, jonka annos on enintään 10 mg/d tai vastaava annos, käytetään ei-autoimmuunisairauksien ehkäisyyn tai hoitoon; Kortikosteroidit paikalliseen, nenän, intraokulaariseen, nivelonteloon tai inhalaatioon;
• 5) Tiedetään, että kyseessä on leptomeningeaalinen etäpesäke eli hallitsematon tai oireellinen keskushermoston etäpesäke, johon liittyy kliinisiä oireita, aivoturvotusta, selkäytimen kompressiota ja/tai etenevää kasvua. Koehenkilöt, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäydinkompressiota, voidaan hyväksyä, jos he ovat ehdottomasti saaneet hoitoa ja lopettaneet antikonvulsanttien ja steroidien käytön 8 viikkoa ennen solujen uudelleeninfuusiota, ja tutkija on määrittänyt heidän kliinisen ilmenemismuotonsa pysyviksi.
• 6) minkä tahansa muodon primaarinen immuunipuutos;
• 7) Mikä tahansa aktiivinen autoimmuunisairaus, tai astmapotilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus ja joiden odotetaan uusiutuvan (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus ja astma lääketieteellinen toimenpide keuhkoputkia laajentavilla lääkkeillä. Seuraavat tapaukset eivät kuulu: tyypin 1 diabetes; ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa [kuten vitiligo, psoriasis, hiustenlähtö] ； Kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa; Lapsuudessa täysin lieventynyt astma ei vaadi mitään väliintuloa aikuisiässä; tai muut potilaat, joilla ei odoteta saavan uusiutumista, jos ulkoista laukaisinta ei ole olemassa);
• 8) 6 kuukauden sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota esiintyi seuraavia tiloja: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, rytmihäiriö, jolla on kliininen merkitys ja joka vaatii kliinistä hoitoa, aivoverenkiertohäiriö/halvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, subarachnoidaalinen verenvuoto ja sydämen vajaatoiminta ≥ NYHA-asteella II;
• 9) Tällä hetkellä keuhkopussin, perikardiaalin ja vatsakalvon effuusiota on hallitsematon;
• 10) Ennen solujen uudelleeninfuusiota oli:
• 10.1) synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
• 10.2) sydämentahdistimen käyttö
• 10.3) vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
• 10.4) QTcF-väli > 480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) sydämen troponiini I tai T>2.0 ULN
• 10.6) huonosti hallittu diabetes mellitus (paastoglukoosi ≥ 13,3 mM)
• 10.7) huonosti hallittu verenpainetauti (systolinen paine ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen paine ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Pakotettu uloshengitystilavuus ensimmäisen sekunnin aikana (FEV1) ≤ 60 % tai tarvitaan happihoitoa;
• 11) Seulonnan aikana tai ennen solujen uudelleeninfuusiota esiintyi tuntemattomasta syystä johtuvaa kuumetta >38,5 °C (tutkijan arvion mukaan kasvaimen aiheuttama kuume voidaan sisällyttää ryhmään);
• 12) Allograft-siirron historia tunnetaan;
• 13) tunnettu alkoholin, psykotrooppisten aineiden tai huumeiden väärinkäyttö;
• 14) sinulla on selkeä historia neurologisista tai mielenterveyshäiriöistä, kuten epilepsia, dementia, skitsofrenia jne.
• 15) joilla tiedetään olevan hankittu immuunikato-oireyhtymä (AIDS);
• 16) Vakava aktiivinen virus, bakteeri-infektio tai hallitsematon systeeminen sieni-infektio tunnetaan;
• 17) Virologiset testitulokset (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, kuppa) ovat positiivisia;
• 18) HBsAg-positiivinen tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA > 200 IU/ml; HCV Ab on positiivinen ja HCV RNA on korkeampi kuin tutkimuskeskuksen alaraja;
• 19) Tutkijan arvion mukaan tutkittavan perustila voi lisätä riskiä saada testilääkehoitoa tai myrkyllisen reaktion ja haittatapahtuman tulkinta voi aiheuttaa sekaannusta;
• 20) Sen odotetaan saavan mitä tahansa muuta kasvainlääkehoitoa tutkimusjakson aikana;
• 21) naiset raskaana tai imetyksen aikana;
• 22) Muut tutkijat katsovat, että tähän tutkimukseen osallistuminen ei ole tarkoituksenmukaista.