KSH01-R02-101 Solide Tumore

Einschlusskriterien:

• 1) Freiwillige Teilnahme an klinischer Forschung; die Studie vollständig verstehen und freiwillig die Einwilligungserklärung unterschreiben; Bereitschaft, alle Testverfahren zu befolgen und zu absolvieren;
• 2) Männlich oder weiblich, 18 bis 70 Jahre alt (einschließlich Grenzwert);
• 3) Bösartige solide Tumore erhielten keine Standardbehandlung;
• 4) HLA-A * 02 ist positiv und das Tumorziel ist positiv (die Färbeintensität der Zieltumorzellen wird in 0, 1+, 2+, 3+ unterteilt, und mehr als 30 % der Krebszellen exprimieren 2+ oder 3+ positiv, da das Ziel positiv ist)
• 5). Alle toxischen Reaktionen, die durch eine vorherige Antitumorbehandlung verursacht wurden, werden auf Grad 0-1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder auf ein akzeptables Maß an Einschluss-/Ausschlusskriterien gelindert. Andere Gifte wie Alopezie und Vitiligo stellen nach Ansicht der Forscher kein Sicherheitsrisiko für die Probanden dar
• 6) Es besteht eine ausreichende Organfunktion (keine medizinische Unterstützung wie Bluttransfusion und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor innerhalb von 14 Tagen vor der Zelltransfusion), die wie folgt definiert ist:
• 6.1) Blutsystem:
• 6.1.1) Neutrophilenzahl (ANC) ist nicht niedriger als die untere Grenze des Normalwerts des Zentrums;
• 6.1.2) Weiße Blutkörperchen (WBC) dürfen nicht niedriger sein als die untere Grenze des Normalwerts des Zentrums;
• 6.1.3) Die Thrombozytenzahl (PLT) darf nicht niedriger sein als die untere Grenze des Normalwerts des Zentrums;
• 6.1.4) Hämoglobin (Hb) darf nicht niedriger als 0,8 * LLN (untere Grenze des Normalwerts) sein;
• 6.2) Leberfunktion:
• 6.2.1) Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Patienten mit Gilbert-Krankheit sollten ≤ 3 × ULN sein;
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (in der Dosisexpansionsphase können die Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs ≤ 5 × ULN sein）； Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (Knochenmetastasen-Patienten, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Nierenfunktion:
• 6.3.1) Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel: ([140 Alter] × Gewicht [kg] × [0,85 nur für Frauen])/(72 × Kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) Qualitatives Urinprotein ≤ 1+; Wenn das Urinprotein qualitativ ≥ 2+ ist, ist ein quantitativer 24-Stunden-Urinproteintest erforderlich. Wenn der quantitative Proteintest im 24-Stunden-Urin weniger als 1 g beträgt, ist dies akzeptabel;
• 6.4) Gerinnungsfunktion: diejenigen, die keine Antikoagulationsbehandlung erhalten: International normalisiertes Verhältnis (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) sollte ≤ 1,5 × ULN sein； Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs sollten ≤ 2 × ULN sein；
• 7) Körperliche Verfassung: Die Punktzahl der Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) war 0-1;
• 8) Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;
• 9) Gemäß RECIST 1.1 liegt mindestens eine messbare Läsion (Dose Expansion Stage) oder auswertbare Läsion (Dose Steigerungsstadium) vor;
• 10) Nach der Auswertung können genügend PBMC-Zellen von den Probanden gesammelt werden, um autologe TCR-T-Zellen herzustellen;
• 11) Nach der Bewertung sind die präparierten autologen TCR-T-Zellen quantitativ ausreichend und qualitativ qualifiziert und können für die klinische Reinfusion der entsprechenden Dosis verwendet werden;
• 12) Das Blutschwangerschaftsergebnis weiblicher Probanden mit Fruchtbarkeit innerhalb von 3 Tagen vor der Zelltransfusion war negativ, und sie waren bereit, eine Einverständniserklärung vom Ende der letzten Medikation bis 6 Monate zu unterschreiben, abstinent zu bleiben oder medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmaßnahmen (wie z als Intrauterinpessar, Schwangerschaftsverhütungsgerät);
• 13) Männliche Probanden sind bereit, innerhalb von 6 Monaten ab Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis zum Ende der letzten Medikation abstinent zu bleiben oder medizinisch anerkannte wirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und während dieser Zeit kein Sperma zu spenden;
• 14) Alle Probanden sollten Tumorgewebeproben zur Verfügung stellen, die für die Zielanalyse verwendet werden können, wobei es sich um archivierte Proben oder frische Biopsieproben handeln sollte (Knochenbiopsieproben werden nicht akzeptiert). Nur diejenigen mit positiver Zielexpression können an der Studie teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• 1) Anamnese schwerwiegender allergischer Erkrankungen, allergische Anamnese schwerwiegender Arzneimittel (einschließlich nicht vermarkteter Testarzneimittel) oder bekannter Allergie gegen einen Bestandteil der in diesem Protokoll vorgeschlagenen Arzneimittel (einschließlich Arzneimittel zur Vorbehandlung);
• 2) Frühere Koronararterienrekonstruktion;
• 3) Hinweise auf schwere hämorrhagische Störungen oder andere offensichtliche Blutungsrisiken:
• 3.1) Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder intrazerebralen Blutung;
• 3.2) Der Tumorherd dringt in große Gefäße ein und hat ein offensichtliches Blutungsrisiko;
• 3.3) Thrombose oder Embolie trat innerhalb von 6 Monaten vor der Zelltransfusion auf;
• 3.4) Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung trat innerhalb von 1 Monat vor der Zelltransfusion auf;
• 3.5) Antikoagulanzientherapie (außer Heparin mit niedrigem Molekulargewicht) für therapeutische Zwecke wurde innerhalb von 2 Wochen vor der Zelltransfusion verwendet;
• 3.6) Innerhalb von 10 Tagen vor der Zellreinfusion haben sie Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin oder Cilostazol verwendet;
• 4) die folgenden Behandlungen oder Medikamente vor der Zellreinfusion erhalten haben:
• 4.1) Ungeheilte Wunde, Geschwür oder Fraktur innerhalb von 28 Tagen vor Zellreinfusion;
• 4.2) Attenuierter Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Reinfusion der Zellen inokulieren;
• 4.3) Die Zellen wurden innerhalb von 6 Wochen vor der Reinfusion mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C behandelt; Die orale Fluorouraciltherapie wurde 2 Wochen vor der Zellreinfusion oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) erhalten;
• 4.4) Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor der Zellreinfusion Kortikosteroide erhalten oder es wird geschätzt, dass Kortikosteroide während der Blutentnahme, der Zellentnahme oder der Zellreinfusion erforderlich sein könnten; Außer in den folgenden Fällen: Kurzzeit (≤ 7 Tage) Prednison mit einer Dosis von nicht mehr als 10 mg/Tag oder einer äquivalenten Dosis wird zur Vorbeugung oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen angewendet; Kortikosteroide zur lokalen, nasalen, intraokularen, artikulären oder Inhalation;
• 5) Es ist bekannt, dass leptomeningeale Metastasen oder unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems mit klinischen Symptomen, Hirnödem, Kompression des Rückenmarks und/oder fortschreitendem Wachstum vorliegen. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte können akzeptiert werden, wenn sie definitiv eine Behandlung erhalten und 8 Wochen vor der Zellreinfusion die Anwendung von Antikonvulsiva und Steroiden eingestellt haben und ihre klinischen Manifestationen vom Prüfarzt als stabil eingestuft werden;
• 6) Vorhandensein jeglicher Form von primärer Immunschwäche;
• 7) Vorliegen einer aktiven Autoimmunerkrankung oder asthmatische Probanden, die eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen haben und voraussichtlich einen Rückfall erleiden (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, Multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung und Asthma, die eine Behandlung erfordern). medizinischer Eingriff mit Bronchodilatatoren. Die folgenden Fälle sind ausgeschlossen: Typ-1-Diabetes; Hautkrankheiten, die keine systemische Behandlung erfordern [wie Vitiligo, Psoriasis, Alopezie] ； Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert; Asthma, das in der Kindheit vollständig gelindert wurde, erfordert keine Intervention im Erwachsenenalter; Oder andere Patienten, von denen erwartet wird, dass sie unter der Bedingung, dass kein äußerer Auslöser vorliegt, keinen Rückfall erleiden);
• 8) Innerhalb von 6 Monaten vor Zellreinfusion traten die folgenden Zustände auf: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, Arrhythmie mit klinischer Bedeutung, die eine klinische Intervention erforderte, zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung und Herzinsuffizienz mit NYHA-Grad ≥ II;
• 9) Derzeit gibt es unkontrollierbare Pleura-, Perikard- und Peritonealergüsse;
• 10) Vor der Zellreinfusion gab es:
• 10.1) angeborenes Long-QT-Syndrom
• 10.2) Verwendung von Herzschrittmachern
• 10.3) linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
• 10.4) QTcF-Intervall>480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) kardiales Troponin I oder T>2,0 ULN
• 10.6) schlecht eingestellter Diabetes mellitus (Nüchternglukose ≥ 13,3 mM)
• 10.7) schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Druck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Druck ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) ≤ 60 % oder Sauerstofftherapie erforderlich;
• 11) Während des Screenings oder vor der Zellreinfusion trat Fieber unbekannter Ursache > 38,5 ° C auf (nach Einschätzung des Prüfarztes kann durch Tumor verursachtes Fieber in die Gruppe aufgenommen werden);
• 12) Die Vorgeschichte der Allotransplantat-Transplantation ist bekannt;
• 13) Bekannte Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Missbrauch von psychotropen Substanzen oder Drogenmissbrauch;
• 14) eine eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen wie Epilepsie, Demenz, Schizophrenie usw. haben;
• 15) bekanntermaßen erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS);
• 16) Schwerwiegender aktiver Virus, bakterielle Infektion oder unkontrollierte systemische Pilzinfektion sind bekannt;
• 17) Virologische Testergebnisse (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, Syphilis) sind positiv;
• 18) HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und HBV-DNA > 200 IE/ml; HCV-Ab ist positiv und HCV-RNA ist höher als die untere Nachweisgrenze des Forschungszentrums;
• 19) Nach Einschätzung des Prüfarztes kann der Grundzustand des Probanden das Risiko einer Behandlung mit dem Testmedikament erhöhen oder die Interpretation der toxischen Reaktion und des unerwünschten Ereignisses kann Verwirrung stiften;
• 20) Es wird erwartet, dass er während des Studienzeitraums eine andere Form der medikamentösen Behandlung gegen Tumoren erhält;
• 21) Frauen in Schwangerschaft oder Stillzeit;
• 22) Andere Forscher halten es für unangemessen, an dieser Studie teilzunehmen.