KSH01-R02-101 Tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• 1) Participación voluntaria en investigaciones clínicas; Comprender completamente el estudio y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado; Dispuesto a seguir y capaz de completar todos los procedimientos de prueba;
• 2) Hombre o mujer, de 18 a 70 años (incluido valor límite);
• 3) los tumores sólidos malignos no recibieron el tratamiento estándar;
• 4) HLA-A * 02 es positivo y el objetivo tumoral es positivo (la intensidad de tinción de las células tumorales diana se divide en 0, 1+, 2+, 3+ y más del 30 % de las células cancerosas expresan 2+ o 3+ positivo como el objetivo es positivo)
• 5). Todas las reacciones tóxicas causadas por un tratamiento antitumoral anterior se alivian hasta el grado 0-1 (según NCI CTCAE versión 5.0) o hasta un nivel aceptable de criterios de inclusión/exclusión. Otros venenos, como la alopecia y el vitíligo, que los investigadores creen que no representan un riesgo para la seguridad de los sujetos.
• 6) Hay suficiente función orgánica (sin apoyo médico, como transfusión de sangre y factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de los 14 días anteriores a la transfusión de células), que se define de la siguiente manera:
• 6.1) Sistema sanguíneo:
• 6.1.1) El recuento de neutrófilos (ANC) no es inferior al límite inferior del valor normal del centro;
• 6.1.2) Los glóbulos blancos (WBC) no deberán ser inferiores al límite inferior del valor normal del centro;
• 6.1.3) El recuento de plaquetas (PLT) no deberá ser inferior al límite inferior del valor normal del centro;
• 6.1.4) La hemoglobina (Hb) no debe ser inferior a 0,8 * LLN (límite inferior del valor normal);
• 6.2) Función hepática:
• 6.2.1) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,0 × Límite superior de lo normal (LSN), los sujetos con enfermedad de Gilbert deben ser ≤ 3 × LSN;
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (en la etapa de expansión de la dosis, los sujetos con metástasis hepática o cáncer de hígado pueden ser ≤ 5 × ULN）; Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (sujeto con metástasis ósea, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Función renal:
• 6.3.1) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault: ([140 edad] × Peso [kg] × [0,85 solo para mujeres])/(72 × Creatinina (mg/dl));
• 6.3.2) Proteína urinaria cualitativa ≤ 1+; Si la proteína en orina es cualitativa ≥ 2+, se requiere una prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas. Si la prueba cuantitativa de proteína en orina de 24 horas es inferior a 1 g, es aceptable;
• 6.4) Función de coagulación: aquellos que no reciben tratamiento anticoagulante: el índice internacional normalizado (INR), el tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) debe ser ≤ 1,5 × LSN; los sujetos con metástasis hepática o cáncer de hígado deben ser ≤ 2 × LSN;
• 7) Condición física: La puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo de América del Este (ECOG) fue de 0-1;
• 8) Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
• 9) De acuerdo con RECIST 1.1, existe al menos una lesión medible (etapa de expansión de dosis) o lesión evaluable (etapa de aumento de dosis);
• 10) Después de la evaluación, se pueden recolectar suficientes células PBMC de los sujetos para preparar células TCR-T autólogas;
• 11) Después de la evaluación, las células TCR-T autólogas preparadas son suficientes en cantidad y calificadas en calidad, y pueden usarse para la reinfusión clínica de la dosis correspondiente;
• 12) El resultado del embarazo en sangre de mujeres con fertilidad dentro de los 3 días anteriores a la transfusión de células fue negativo, y estaban dispuestas a firmar un consentimiento informado desde el final de la última medicación hasta los 6 meses, mantener la abstinencia o tomar medidas anticonceptivas eficaces médicamente aprobadas (como como dispositivo intrauterino, dispositivo para evitar el embarazo);
• 13) Los sujetos masculinos están dispuestos a mantener la abstinencia o tomar medidas anticonceptivas efectivas médicamente aprobadas dentro de los 6 meses desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta el final de la última medicación, y no donar esperma durante este período;
• 14) Todos los sujetos deben proporcionar muestras de tejido tumoral que puedan usarse para el análisis de objetivos, que deben ser muestras archivadas o muestras de biopsia frescas (no se aceptan muestras de biopsia ósea). Solo aquellos con expresión objetivo positiva pueden ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• 1) Antecedentes de enfermedades alérgicas graves, antecedentes de alergias a medicamentos graves (incluidos los medicamentos de prueba no comercializados) o alergia conocida a cualquier componente de los medicamentos propuestos (incluidos los medicamentos de pretratamiento) en este protocolo;
• 2) Reconstrucción arterial coronaria previa;
• 3) Evidencia de trastorno hemorrágico mayor u otros riesgos hemorrágicos evidentes:
• 3.1) Antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia intracerebral;
• 3.2) El foco tumoral invade grandes vasos y tiene riesgo evidente de sangrado;
• 3.3) Ocurrió trombosis o embolia dentro de los 6 meses anteriores a la transfusión de células;
• 3.4) Ocurrió hemoptisis clínicamente significativa o hemorragia tumoral dentro de 1 mes antes de la transfusión de células;
• 3.5) Se utilizó terapia anticoagulante (excepto heparina de bajo peso molecular) con fines terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores a la transfusión de células;
• 3.6) En los 10 días previos a la reinfusión celular, han utilizado fármacos antiplaquetarios, como aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), dipiridamol, ticlopidina o cilostazol;
• 4) Haber recibido los siguientes tratamientos o medicamentos antes de la reinfusión celular:
• 4.1) Herida, úlcera o fractura sin cicatrizar dentro de los 28 días anteriores a la reinfusión de células;
• 4.2) Inocular la vacuna viva atenuada dentro de los 28 días antes de la reinfusión de células;
• 4.3) Las células se trataron con nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas anteriores a la reinfusión; La terapia oral con fluorouracilo se recibió 2 semanas antes de la reinfusión de células o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo);
• 4.4) Dentro de las 2 semanas previas a la reinfusión de células, el paciente ha recibido corticosteroides, o se estima que los corticosteroides pueden ser necesarios durante la extracción de sangre, la recolección de células o la reinfusión de células; Excepto en los siguientes casos: a corto plazo (≤ 7 días) se utiliza prednisona con una dosis no superior a 10 mg/d o dosis equivalente para prevenir o tratar enfermedades no autoinmunes; Corticosteroides para cavidad local, nasal, intraocular, articular o inhalación;
• 5) Se sabe que existe metástasis leptomeníngea, o metástasis del sistema nervioso central no controlada o sintomática, con cuadro clínico, edema cerebral, compresión medular y/o crecimiento progresivo. Los sujetos con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal pueden ser aceptados si definitivamente recibieron tratamiento y dejaron de usar anticonvulsivos y esteroides 8 semanas antes de la reinfusión de células, y el investigador determina que sus manifestaciones clínicas son estables;
• 6) Presencia de cualquier forma de inmunodeficiencia primaria;
• 7) Presencia de cualquier enfermedad autoinmune activa, O sujetos asmáticos que tienen antecedentes de enfermedades autoinmunes y se espera que recaigan (incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal y asma que requiere intervención médica con broncodilatadores. Se excluyen los siguientes casos: diabetes tipo 1; enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico [como vitíligo, psoriasis, alopecia] ； Hipotiroidismo que solo requiere terapia de reemplazo hormonal; El asma que se ha aliviado por completo en la infancia no necesita ninguna intervención en la edad adulta; u otros pacientes que se espera que no tengan una recaída bajo la condición de que no haya un desencadenante externo);
• 8) Dentro de los 6 meses anteriores a la reinfusión de células, ocurrieron las siguientes condiciones: infarto de miocardio, angina severa/inestable, arritmia con importancia clínica y que requirió intervención clínica, accidente cerebrovascular/ictus, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea e insuficiencia cardíaca con grado NYHA ≥ II;
• 9) En la actualidad existen derrames pleurales, pericárdicos y peritoneales incontrolables;
• 10) Antes de la reinfusión de células, había:
• 10.1) síndrome de QT largo congénito
• 10.2) uso de marcapasos
• 10.3) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%
• 10.4) Intervalo QTcF>480 mseg (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) troponina cardíaca I o T>2.0 LSN
• 10.6) diabetes mellitus mal controlada (glucosa en ayunas ≥ 13,3 mM)
• 10.7) hipertensión mal controlada (presión sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión diastólica ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) ≤ 60% o se requiere oxigenoterapia;
• 11) Durante el cribado o antes de la reinfusión celular, se presentó fiebre de causa desconocida >38,5 °C (a juicio del investigador, se puede incluir en el grupo la fiebre provocada por el tumor);
• 12) Se conoce la historia del trasplante de aloinjerto;
• 13) Antecedentes conocidos de abuso de alcohol, abuso de sustancias psicotrópicas o abuso de drogas;
• 14) Tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia, esquizofrenia, etc.;
• 15) Se sabe que tiene el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
• 16) Se conocen virus activos graves, infección bacteriana o infección fúngica sistémica no controlada;
• 17) Los resultados de las pruebas de virología (VIH, CMV, HSV, HPV, EBV, sífilis) son positivos;
• 18) HBsAg positivo o HBcAb positivo, y ADN-VHB >200 UI/mL; HCV Ab es positivo y el ARN del VHC es más alto que el límite de detección inferior del centro de investigación;
• 19) Según el juicio del investigador, la condición básica del sujeto puede aumentar el riesgo de recibir el tratamiento con el fármaco de prueba, o la interpretación de la reacción tóxica y el evento adverso puede causar confusión;
• 20) Se espera que reciba cualquier otra forma de tratamiento con medicamentos antitumorales durante el período de estudio;
• 21) Mujeres en estado de embarazo o lactancia;
• 22) Otros investigadores consideran inapropiado participar en este estudio.