KSH01-R02-101 Tumori solidi

Criterio di inclusione:

• 1) Partecipazione volontaria alla ricerca clinica; Comprendere appieno lo studio e firmare volontariamente il modulo di consenso informato; Disposti a seguire e in grado di completare tutte le procedure di test;
• 2) Maschio o femmina, dai 18 ai 70 anni (compreso il valore limite);
• 3) I tumori solidi maligni non hanno ricevuto il trattamento standard;
• 4) HLA-A * 02 è positivo e il bersaglio tumorale è positivo (l'intensità di colorazione delle cellule tumorali bersaglio è suddivisa in 0, 1+, 2+, 3+ e più del 30% delle cellule tumorali esprime 2+ o 3+ positivo in quanto il target è positivo)
• 5). Tutte le reazioni tossiche causate da precedenti trattamenti antitumorali sono ridotte al grado 0-1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0) oa un livello accettabile di criteri di inclusione/esclusione. Altri veleni come l'alopecia e la vitiligine che i ricercatori ritengono non rappresentino un rischio per la sicurezza dei soggetti
• 6) Esiste una funzione organica sufficiente (nessun supporto medico come trasfusioni di sangue e fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima della trasfusione cellulare), che è definita come segue:
• 6.1) Sistema sanguigno:
• 6.1.1) La conta dei neutrofili (ANC) non è inferiore al limite inferiore del valore normale del centro;
• 6.1.2) I globuli bianchi (WBC) non devono essere inferiori al limite inferiore del valore normale del centro;
• 6.1.3) La conta piastrinica (PLT) non deve essere inferiore al limite inferiore del valore normale del centro;
• 6.1.4) L'emoglobina (Hb) non deve essere inferiore a 0,8 * LLN (limite inferiore del valore normale);
• 6.2) Funzionalità epatica:
• 6.2.1) Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2,0 × Limite superiore della norma (ULN), i soggetti con malattia di Gilbert devono essere ≤ 3 × ULN；
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (nella fase di espansione della dose, i soggetti con metastasi epatiche o cancro al fegato possono essere ≤ 5 × ULN）； Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN (soggetti con metastasi ossee, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Funzione renale:
• 6.3.1) Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft Gault: ([140 età] × peso [kg] × [0,85 solo per le donne])/(72 × creatinina (mg/dl));
• 6.3.2) Proteine ​​urinarie qualitative ≤ 1+; Se la proteina nelle urine è qualitativa ≥ 2+, è richiesto un test quantitativo delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore. Se il test quantitativo delle proteine ​​urinarie delle 24 ore è inferiore a 1 g, è accettabile;
• 6.4) Funzione della coagulazione: coloro che non ricevono un trattamento anticoagulante: il rapporto internazionale normalizzato (INR), il tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) deve essere ≤ 1,5 × ULN; i soggetti con metastasi epatiche o cancro al fegato devono essere ≤ 2 × ULN;
• 7) Condizione fisica: il punteggio dell'Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0-1;
• 8) Tempo di sopravvivenza atteso ≥ 12 settimane;
• 9) Secondo RECIST 1.1, esiste almeno una lesione misurabile (fase di espansione della dose) o una lesione valutabile (fase di aumento della dose);
• 10) Dopo la valutazione, è possibile raccogliere dai soggetti un numero sufficiente di cellule PBMC per preparare cellule TCR-T autologhe;
• 11) Dopo la valutazione, le cellule TCR-T autologhe preparate sono sufficienti in quantità e qualificate in qualità e possono essere utilizzate per la reinfusione clinica della dose corrispondente;
• 12) Il risultato della gravidanza ematica di soggetti di sesso femminile con fertilità entro 3 giorni prima della trasfusione di cellule era negativo ed erano disposti a firmare il consenso informato dalla fine dell'ultimo trattamento a 6 mesi, mantenere l'astinenza o adottare misure contraccettive efficaci approvate dal medico (come come dispositivo intrauterino, dispositivo per evitare la gravidanza);
• 13) I soggetti di sesso maschile sono disposti a mantenere l'astinenza o ad adottare misure contraccettive efficaci approvate dal medico entro 6 mesi dalla firma del modulo di consenso informato alla fine dell'ultima terapia e non donano sperma durante questo periodo;
• 14) Tutti i soggetti devono fornire campioni di tessuto tumorale che possono essere utilizzati per l'analisi del bersaglio, che devono essere campioni archiviati o campioni di biopsia fresca (i campioni di biopsia ossea non sono accettati). Solo quelli con espressione target positiva possono entrare nello studio.

Criteri di esclusione:

• 1) Storia di gravi malattie allergiche, storia allergica di farmaci gravi (inclusi farmaci sperimentali non commercializzati) o allergia nota a qualsiasi componente dei farmaci proposti (inclusi farmaci pre-trattamento) in questo protocollo;
• 2) Pregressa ricostruzione coronarica;
• 3) Evidenza di disturbo emorragico maggiore o altri evidenti rischi di sanguinamento:
• 3.1) Storia precedente di emorragia intracranica o emorragia intracerebrale;
• 3.2) Il focolaio tumorale invade grandi vasi e presenta un evidente rischio di sanguinamento;
• 3.3) Trombosi o embolia si sono verificate entro 6 mesi prima della trasfusione cellulare;
• 3.4) Emottisi o emorragia tumorale clinicamente significative verificatesi entro 1 mese prima della trasfusione cellulare;
• 3.5) La terapia anticoagulante (ad eccezione dell'eparina a basso peso molecolare) a scopo terapeutico è stata utilizzata entro 2 settimane prima della trasfusione cellulare;
• 3.6) Nei 10 giorni precedenti la reinfusione cellulare, hanno utilizzato farmaci antipiastrinici, come aspirina (>325 mg/die), clopidogrel (>75 mg/die), dipiridamolo, ticlopidina o cilostazolo;
• 4) Avere ricevuto i seguenti trattamenti o farmaci prima della reinfusione cellulare:
• 4.1) Ferita non cicatrizzata, ulcera o frattura entro 28 giorni prima della reinfusione cellulare;
• 4.2) Inoculare il vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della reinfusione cellulare;
• 4.3) Le cellule sono state trattate con nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima della reinfusione; La terapia orale con fluorouracile è stata ricevuta 2 settimane prima della reinfusione cellulare o entro 5 emivite dal farmaco (qualunque sia il più lungo);
• 4.4) Entro 2 settimane prima della reinfusione cellulare, il paziente ha ricevuto corticosteroidi, o si stima che i corticosteroidi possano essere necessari durante il prelievo di sangue, il prelievo di cellule o la reinfusione cellulare; Ad eccezione dei seguenti casi: il prednisone a breve termine (≤ 7 giorni) con una dose non superiore a 10 mg/die o dose equivalente viene utilizzato per prevenire o trattare condizioni non autoimmuni; Corticosteroidi per cavità locale, nasale, intraoculare, articolare o per inalazione;
• 5) È nota la presenza di metastasi leptomeningee, o metastasi del sistema nervoso centrale non controllate o sintomatiche, con sintomi clinici, edema cerebrale, compressione del midollo spinale e/o crescita progressiva. Soggetti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale possono essere accettati se hanno ricevuto definitivamente il trattamento e hanno smesso di usare anticonvulsivanti e steroidi 8 settimane prima della reinfusione cellulare e le loro manifestazioni cliniche sono stabilite dallo sperimentatore;
• 6) Presenza di qualsiasi forma di immunodeficienza primaria;
• 7) Presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva, o soggetti asmatici che hanno una storia di malattie autoimmuni e si prevede una ricaduta (inclusi ma non limitati a: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, psoriasi, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale e asma che richiede intervento medico con broncodilatatori. Sono esclusi i seguenti casi: diabete di tipo 1; malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico [come vitiligine, psoriasi, alopecia] ； Ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva; L'asma che è stato completamente alleviato durante l'infanzia non ha bisogno di alcun intervento nell'età adulta; O altri pazienti che non dovrebbero avere ricadute in assenza di fattori scatenanti esterni);
• 8) Entro 6 mesi prima della reinfusione cellulare, si sono verificate le seguenti condizioni: infarto del miocardio, angina grave/instabile, aritmia clinicamente significativa e che richiedeva un intervento clinico, accidente cerebrovascolare/ictus, attacco ischemico transitorio, emorragia subaracnoidea e insufficienza cardiaca con grado NYHA ≥ II;
• 9) Attualmente sono presenti versamenti pleurici, pericardici e peritoneali incontrollabili;
• 10) Prima della reinfusione cellulare c'erano:
• 10.1) sindrome congenita del QT lungo
• 10.2) uso di pacemaker
• 10.3) frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
• 10.4) Intervallo QTcF>480 msec (QTcF=QT/(RR ^ 0.33)
• 10.5) troponina cardiaca I o T>2.0 ULN
• 10.6) diabete mellito scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mM)
• 10.7) ipertensione scarsamente controllata (pressione sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione diastolica ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) ≤ 60% o è richiesta ossigenoterapia;
• 11) Durante lo screening o prima della reinfusione cellulare si è verificata febbre da causa sconosciuta >38,5°C (a giudizio dello sperimentatore può essere inclusa nel gruppo la febbre causata da tumore);
• 12) La storia del trapianto di allotrapianto è nota;
• 13) Storia nota di abuso di alcol, abuso di sostanze psicotrope o abuso di droghe;
• 14) Avere una storia chiara di disturbi neurologici o mentali, come epilessia, demenza, schizofrenia, ecc.;
• 15) Noto per avere la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS);
• 16) Sono noti virus attivi gravi, infezioni batteriche o infezioni fungine sistemiche non controllate;
• 17) I risultati dei test virologici (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, sifilide) sono positivi;
• 18) HBsAg positivo o HBcAb positivo e HBV-DNA>200 IU/mL; HCV Ab è positivo e HCV RNA è superiore al limite di rilevamento inferiore del centro di ricerca;
• 19) Secondo il giudizio dello sperimentatore, la condizione di base del soggetto può aumentare il rischio di ricevere il trattamento farmacologico in esame, oppure l'interpretazione della reazione tossica e dell'evento avverso può creare confusione;
• 20) Si prevede di ricevere qualsiasi altra forma di trattamento farmacologico antitumorale durante il periodo di studio;
• 21) Donne in gravidanza o allattamento;
• 22) Altri ricercatori ritengono inappropriato partecipare a questo studio.