KSH01-R02-101 Guzy lite

Kryteria przyjęcia:

• 1) Dobrowolny udział w badaniach klinicznych; w pełni zrozumieć badanie i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody; Chęć i możliwość wykonania wszystkich procedur testowych;
• 2) Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 70 lat (włączając wartość graniczną);
• 3) Złośliwe guzy lite nie otrzymały standardowego leczenia;
• 4) HLA-A * 02 jest dodatni, a cel guza jest dodatni (intensywność barwienia docelowych komórek nowotworowych dzieli się na 0, 1+, 2+, 3+, a ponad 30% komórek rakowych wyraża 2+ lub 3+ pozytywny, ponieważ cel jest pozytywny)
• 5). Wszystkie reakcje toksyczne spowodowane wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym są złagodzone do stopnia 0-1 (zgodnie z NCI CTCAE wersja 5.0) lub do akceptowalnego poziomu kryteriów włączenia/wyłączenia. Inne trucizny, takie jak łysienie i bielactwo, które zdaniem naukowców nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa badanych
• 6) Czynność narządu jest wystarczająca (brak pomocy medycznej, takiej jak transfuzja krwi i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed transfuzją komórek), którą definiuje się następująco:
• 6.1) Układ krwionośny:
• 6.1.1) Liczba neutrofili (ANC) nie jest niższa niż dolna granica normy centrum;
• 6.1.2) Krwinki białe (WBC) nie powinny być niższe niż dolna granica normy dla centrum;
• 6.1.3) Liczba płytek krwi (PLT) nie powinna być niższa niż dolna granica normy centrum;
• 6.1.4) Hemoglobina (Hb) nie może być niższa niż 0,8 * DGN (dolna granica normy);
• 6.2) Czynność wątroby:
• 6.2.1) Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2,0 × górna granica normy (GGN), pacjenci z chorobą Gilberta powinni być ≤ 3 × GGN;
• 6.2.2) AspAT, ALT ≤ 3 × ULN (w fazie zwiększania dawki u pacjentów z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby może być ≤ 5 × ULN); 5 × GGN）；
• 6.3) Czynność nerek:
• 6.3.1) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta: ([140 wiek] × masa ciała [kg] × [0,85 tylko dla kobiet])/(72 × kreatynina (mg/dl));
• 6.3.2) Jakościowe białko w moczu ≤ 1+; Jeśli białko w moczu jest jakościowe ≥ 2+, wymagane jest 24-godzinne badanie ilościowe białka w moczu. Jeśli w 24-godzinnym badaniu ilościowym białka w moczu jest mniej niż 1 g, jest to dopuszczalne;
• 6.4) Czynność krzepnięcia: osoby nieotrzymujące leczenia przeciwzakrzepowego: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (APTT) powinien wynosić ≤ 1,5 × ULN; Osoby z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby powinny mieć ≤ 2 × ULN;
• 7) Kondycja fizyczna: Punktacja Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosiła 0-1;
• 8) przewidywany czas przeżycia ≥ 12 tygodni;
• 9) Zgodnie z RECIST 1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana (etap zwiększania dawki) lub możliwa do oceny zmiana (etap zwiększania dawki);
• 10) Po dokonaniu oceny od osobników można pobrać wystarczającą liczbę komórek PBMC do przygotowania autologicznych komórek TCR-T;
• 11) Po ocenie, przygotowane autologiczne komórki TCR-T są wystarczające pod względem ilości i kwalifikują się pod względem jakości i mogą być użyte do reinfuzji klinicznej odpowiedniej dawki;
• 12) Wynik ciąży z krwi kobiet, które w ciągu 3 dni przed transfuzją komórek były płodne, był ujemny i wyrażały one gotowość do podpisania świadomej zgody od zakończenia przyjmowania ostatniego leku do 6 miesiąca życia, zachowania abstynencji lub stosowania zatwierdzonych medycznie skutecznych środków antykoncepcyjnych (np. jako wkładka wewnątrzmaciczna, urządzenie zapobiegające ciąży);
• 13) Mężczyźni wyrażają wolę zachowania abstynencji lub stosowania medycznie zatwierdzonych skutecznych środków antykoncepcyjnych w ciągu 6 miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody do zakończenia przyjmowania ostatniego leku i nie oddawania nasienia w tym okresie;
• 14) Wszyscy badani powinni dostarczyć próbki tkanki nowotworowej, które można wykorzystać do analizy docelowej, które powinny być próbkami archiwalnymi lub świeżymi próbkami biopsyjnymi (próbki biopsyjne kości nie są akceptowane). Tylko osoby z dodatnią ekspresją docelową mogą wejść do badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1) Historia poważnych chorób alergicznych, historia alergii na poważne leki (w tym leki testowe nie znajdujące się w obrocie) lub znana alergia na którykolwiek składnik proponowanych leków (w tym leków stosowanych przed leczeniem) w tym protokole;
• 2) Przebyta rekonstrukcja tętnicy wieńcowej;
• 3) Dowody poważnego zaburzenia krwotocznego lub innego oczywistego ryzyka krwawienia:
• 3.1) Przebyty krwotok śródczaszkowy lub śródmózgowy w wywiadzie;
• 3.2) Ognisko guza nacieka duże naczynia i wiąże się z wyraźnym ryzykiem krwawienia;
• 3.3) Zakrzepica lub zator wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed transfuzją komórek;
• 3.4) Klinicznie istotne krwioplucie lub krwawienie z guza wystąpiło w ciągu 1 miesiąca przed transfuzją komórek;
• 3.5) W ciągu 2 tygodni przed transfuzją komórek zastosowano leczenie przeciwzakrzepowe (z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej) w celach leczniczych;
• 3.6) W ciągu 10 dni przed reinfuzją komórek stosowali leki przeciwpłytkowe, takie jak aspiryna (>325 mg/dobę), klopidogrel (>75 mg/dobę), dipirydamol, tiklopidyna lub cilostazol;
• 4) Otrzymali następujące leczenie lub leki przed reinfuzją komórek:
• 4.1) Niezagojona rana, owrzodzenie lub złamanie w ciągu 28 dni przed reinfuzją komórek;
• 4.2) Zaszczepić żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 28 dni przed reinfuzją komórek;
• 4.3) Komórki traktowano nitrozomocznikiem lub mitomycyną C w ciągu 6 tygodni przed reinfuzją; Doustna terapia fluorouracylem została podjęta 2 tygodnie przed reinfuzją komórek lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy);
• 4.4) W ciągu 2 tygodni przed reinfuzją komórek pacjent otrzymał kortykosteroidy lub szacuje się, że kortykosteroidy mogą być wymagane podczas pobierania krwi, pobierania komórek lub reinfuzji komórek; Z wyjątkiem następujących przypadków: krótkotrwały (≤ 7 dni) prednizon w dawce nieprzekraczającej 10 mg/d lub w dawce równoważnej stosuje się w profilaktyce lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych; Kortykosteroidy do stosowania miejscowego, donosowego, wewnątrzgałkowego, stawowego lub do inhalacji;
• 5) Wiadomo, że występują przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, z objawami klinicznymi, obrzękiem mózgu, uciskiem na rdzeń kręgowy i/lub postępującym wzrostem. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub uciskiem na rdzeń kręgowy w wywiadzie mogą zostać przyjęci, jeśli zdecydowanie otrzymali leczenie i zaprzestali stosowania leków przeciwdrgawkowych i steroidów na 8 tygodni przed reinfuzją komórek, a ich objawy kliniczne zostały określone przez badacza jako stabilne;
• 6) Obecność jakiejkolwiek postaci pierwotnego niedoboru odporności;
• 7) Obecność jakiejkolwiek aktywnej choroby autoimmunologicznej lub pacjentów z astmą, którzy mają historię chorób autoimmunologicznych i oczekuje się ich nawrotu (w tym między innymi: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit i astma wymagająca interwencja medyczna z lekami rozszerzającymi oskrzela. Wykluczone są następujące przypadki: cukrzyca typu 1; choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego [takie jak bielactwo, łuszczyca, łysienie] ； Niedoczynność tarczycy wymagająca jedynie hormonalnej terapii zastępczej; Astma, która została całkowicie wyleczona w dzieciństwie, nie wymaga żadnej interwencji w wieku dorosłym; Lub innych pacjentów, u których oczekuje się, że nie będą mieli nawrotu pod warunkiem braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego);
• 8) W ciągu 6 miesięcy przed reinfuzją komórek wystąpiły następujące stany: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, arytmia o znaczeniu klinicznym i wymagająca interwencji klinicznej, udar/udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny, krwotok podpajęczynówkowy, niewydolność serca stopnia ≥ wg NYHA II;
• 9) Obecnie występuje niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy i otrzewnowy;
• 10) Przed reinfuzją komórek były:
• 10.1) wrodzony zespół wydłużonego QT
• 10.2) użycie rozrusznika serca
• 10.3) frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF)<50%
• 10,4) Odstęp QTcF >480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10,5) troponina sercowa I lub T>2,0 GGN
• 10,6) źle kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo ≥ 13,3 mM)
• 10.7) źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) ≤ 60% lub wymagana jest tlenoterapia;
• 11) W trakcie skriningu lub przed reinfuzją komórek wystąpiła gorączka o nieznanej przyczynie >38,5°C (według oceny badacza do grupy można zaliczyć gorączkę spowodowaną guzem);
• 12) znana jest historia transplantacji alloprzeszczepów;
• 13) znana historia nadużywania alkoholu, substancji psychotropowych lub narkotyków;
• 14) mieć wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, takich jak epilepsja, demencja, schizofrenia itp.;
• 15) Wiadomo, że ma zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS);
• 16) znana jest poważna aktywna infekcja wirusowa, bakteryjna lub niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza;
• 17) Wyniki badań wirusologicznych (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, kiła) są pozytywne;
• 18) HBsAg dodatni lub HBcAb dodatni oraz HBV-DNA >200 IU/ml; HCV Ab jest dodatni, a HCV RNA jest wyższy niż dolna granica wykrywalności ośrodka badawczego;
• 19) Zgodnie z oceną badacza podstawowy stan podmiotu może zwiększać ryzyko otrzymania leczenia badanym lekiem lub interpretacja reakcji toksycznej i zdarzenia niepożądanego może powodować dezorientację;
• 20) Oczekuje się, że w okresie badania będzie otrzymywać jakąkolwiek inną formę leczenia przeciwnowotworowego;
• 21) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• 22) Inni badacze uważają udział w tym badaniu za niewłaściwy.