KSH01-R02-101 Vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• 1) Vrijwillige deelname aan klinisch onderzoek; Het onderzoek volledig begrijpen en vrijwillig het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen; Bereid om alle testprocedures te volgen en te voltooien;
• 2) Man of vrouw, 18 t/m 70 jaar (inclusief grenswaarde);
• 3) Kwaadaardige solide tumoren kregen geen standaardbehandeling;
• 4) HLA-A * 02 is positief en het tumordoel is positief (de kleuringsintensiteit van doeltumorcellen is verdeeld in 0, 1+, 2+, 3+ en meer dan 30% van de kankercellen brengt 2+ of 3+ tot expressie positief als het doel positief is)
• 5). Alle toxische reacties veroorzaakt door eerdere antitumorbehandelingen worden verminderd tot graad 0-1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0) of tot een aanvaardbaar niveau van opname-/uitsluitingscriteria. Andere vergiften zoals alopecia en vitiligo die volgens onderzoekers geen veiligheidsrisico vormen voor proefpersonen
• 6) Er is voldoende orgaanfunctie (geen medische ondersteuning zoals bloedtransfusie en granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 14 dagen voor celtransfusie), wat als volgt wordt gedefinieerd:
• 6.1) Bloedsysteem:
• 6.1.1) Het aantal neutrofielen (ANC) is niet lager dan de ondergrens van de normale waarde van het centrum;
• 6.1.2) Witte bloedcellen (WBC) mogen niet lager zijn dan de ondergrens van de normale waarde van het centrum;
• 6.1.3) Het aantal bloedplaatjes (PLT) mag niet lager zijn dan de ondergrens van de normale waarde van het centrum;
• 6.1.4) Hemoglobine (Hb) mag niet lager zijn dan 0,8 * LLN (ondergrens van de normale waarde);
• 6.2) Leverfunctie:
• 6.2.1) Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2,0 × bovengrens van normaal (ULN), patiënten met de ziekte van Gilbert moeten ≤ 3 × ULN zijn;
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (in de fase van dosisuitbreiding kunnen proefpersonen met levermetastase of leverkanker ≤ 5 × ULN zijn）； Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (onderwerp met botmetastase, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Nierfunctie:
• 6.3.1) Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formule: ([140 leeftijd] × gewicht [kg] × [0,85 alleen voor vrouwen])/(72 × creatinine (mg/dl));
• 6.3.2) Kwalitatief urine-eiwit ≤ 1+; Als het urine-eiwit kwalitatief ≥ 2+ is, is een 24-uurs urine-eiwit kwantitatieve test vereist. Als de 24-uurs urine eiwit kwantitatieve test minder is dan 1 g, is het acceptabel;
• 6.4) Stollingsfunctie: degenen die geen antistollingsbehandeling krijgen: Internationale genormaliseerde ratio (INR), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) moet ≤ 1,5 × ULN zijn; Proefpersonen met levermetastasen of leverkanker moeten ≤ 2 × ULN zijn;
• 7) Lichamelijke conditie: De score van de Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) was 0-1;
• 8) Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken;
• 9) Volgens RECIST 1.1 is er ten minste één meetbare laesie (dosisexpansiestadium) of evalueerbare laesie (dosisverhogingsstadium);
• 10) Na evaluatie kunnen voldoende PBMC-cellen van de proefpersonen worden verzameld om autologe TCR-T-cellen te bereiden;
• 11) Na evaluatie zijn de geprepareerde autologe TCR-T-cellen voldoende in kwantiteit en gekwalificeerd in kwaliteit, en kunnen ze worden gebruikt voor klinische herinfusie van de overeenkomstige dosis;
• 12) Het bloedzwangerschapsresultaat van vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid binnen 3 dagen vóór celtransfusie was negatief, en ze waren bereid om geïnformeerde toestemming te ondertekenen vanaf het einde van de laatste medicatie tot 6 maanden, onthouding te behouden of medisch goedgekeurde effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen (zoals als spiraaltje, hulpmiddel om zwangerschap te vermijden);
• 13) Mannelijke proefpersonen zijn bereid om zich te onthouden of medisch goedgekeurde effectieve anticonceptiemaatregelen te nemen binnen 6 maanden na ondertekening van het toestemmingsformulier tot het einde van de laatste medicatie, en doneren geen sperma gedurende deze periode;
• 14) Alle proefpersonen moeten tumorweefselmonsters verstrekken die kunnen worden gebruikt voor doelanalyse, dit moeten gearchiveerde monsters of verse biopsiemonsters zijn (botbiopsiemonsters worden niet geaccepteerd). Alleen degenen met een positieve doelexpressie kunnen deelnemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• 1) Geschiedenis van ernstige allergische ziekten, allergische geschiedenis van ernstige medicijnen (inclusief niet op de markt gebrachte testgeneesmiddelen) of bekende allergie voor een bestanddeel van de voorgestelde medicijnen (inclusief pre-behandelingsgeneesmiddelen) in dit protocol;
• 2) Eerdere reconstructie van de kransslagader;
• 3) Bewijs van een ernstige hemorragische aandoening of andere duidelijke bloedingsrisico's:
• 3.1) Voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of intracerebrale bloeding;
• 3.2) De tumorfocus dringt grote vaten binnen en heeft een duidelijk risico op bloedingen;
• 3.3) Trombose of embolie trad op binnen 6 maanden vóór celtransfusie;
• 3.4) Klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding vond plaats binnen 1 maand vóór celtransfusie;
• 3.5) Antistollingstherapie (behalve heparine met laag molecuulgewicht) voor therapeutische doeleinden werd gebruikt binnen 2 weken vóór celtransfusie;
• 3.6) Binnen 10 dagen voor celherinfusie hebben ze bloedplaatjesaggregatieremmers gebruikt, zoals aspirine (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidine of cilostazol;
• 4) De volgende behandelingen of medicijnen hebben gekregen vóór celreïnfusie:
• 4.1) Niet-genezende wond, zweer of breuk binnen 28 dagen vóór celreïnfusie;
• 4.2) Inoculeer levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór celherinfusie;
• 4.3) De cellen werden behandeld met nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken voor herinfusie; Orale fluorouracil-therapie werd 2 weken vóór celherinfusie of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (afhankelijk van welke langer is) ontvangen;
• 4.4) Binnen 2 weken voor celherinfusie heeft de patiënt corticosteroïden gekregen, of er wordt geschat dat corticosteroïden nodig kunnen zijn tijdens bloedafname, celafname of celreïnfusie; Behalve in de volgende gevallen: kortdurend (≤ 7 dagen) prednison met een dosis niet hoger dan 10 mg/dag of een equivalente dosis wordt gebruikt om niet-auto-immuunziekten te voorkomen of te behandelen; Corticosteroïden voor lokale, nasale, intraoculaire, articulaire holte of inhalatie;
• 5) Het is bekend dat er sprake is van leptomeningeale metastase, of ongecontroleerde of symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel, met klinische symptomen, hersenoedeem, compressie van het ruggenmerg en/of progressieve groei. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel of compressie van het ruggenmerg kunnen worden geaccepteerd als ze definitief zijn behandeld en zijn gestopt met het gebruik van anticonvulsiva en steroïden 8 weken voor celherinfusie, en hun klinische manifestaties door de onderzoeker als stabiel worden beschouwd;
• 6) Aanwezigheid van enige vorm van primaire immunodeficiëntie;
• 7) Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte, of astmatische personen met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten en waarvan wordt verwacht dat ze terugvallen (inclusief maar niet beperkt tot: systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte en astma waarvoor medische interventie met luchtwegverwijders. De volgende gevallen zijn uitgesloten: diabetes type 1; huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is [zoals vitiligo, psoriasis, alopecia]; hypothyreoïdie waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is; Astma dat in de kindertijd volledig is verlicht, heeft op volwassen leeftijd geen interventie nodig; Of andere patiënten van wie wordt verwacht dat ze geen terugval krijgen als er geen externe trigger is);
• 8) Binnen 6 maanden vóór celreïnfusie deden zich de volgende aandoeningen voor: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, aritmie met klinische betekenis die klinische interventie vereist, cerebrovasculair accident/beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, subarachnoïdale bloeding en hartinsufficiëntie met NYHA-graad ≥ II;
• 9) Momenteel zijn er oncontroleerbare pleurale, pericardiale en peritoneale effusie;
• 10) Vóór celherinfusie waren er:
• 10.1) congenitaal lang QT-syndroom
• 10.2) gebruik van een pacemaker
• 10.3) linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%
• 10.4) QTcF-interval>480 msec (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) cardiale troponine I of T>2.0 ULN
• 10.6) slecht gecontroleerde diabetes mellitus (nuchtere glucose ≥ 13,3 mM)
• 10.7) slecht gecontroleerde hypertensie (systolische druk ≥ 160 mmHg en/of diastolische druk ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Geforceerd expiratoir volume in de eerste seconde (FEV1) ≤ 60% of zuurstoftherapie is vereist;
• 11) Tijdens de screening of vóór celreïnfusie trad koorts van onbekende oorzaak op> 38,5 ° C (volgens het oordeel van de onderzoeker kan koorts veroorzaakt door tumor in de groep worden opgenomen);
• 12) Geschiedenis van allotransplantaattransplantatie is bekend;
• 13) Bekende geschiedenis van alcoholmisbruik, misbruik van psychotrope middelen of drugsmisbruik;
• 14) Een duidelijke geschiedenis hebben van neurologische of mentale stoornissen, zoals epilepsie, dementie, schizofrenie, enz.;
• 15) Bekend met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• 16) Ernstig actief virus, bacteriële infectie of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie zijn bekend;
• 17) Virologische testresultaten (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis) zijn positief;
• 18) HBsAg-positief of HBcAb-positief en HBV-DNA>200 IE/ml; HCV Ab is positief en HCV RNA is hoger dan de onderste detectiegrens van het onderzoekscentrum;
• 19) Volgens het oordeel van de onderzoeker kan de basisconditie van de proefpersoon het risico op behandeling met het testgeneesmiddel verhogen, of kan de interpretatie van de toxische reactie en bijwerking verwarring veroorzaken;
• 20) Er wordt verwacht dat het gedurende de onderzoeksperiode een andere vorm van antitumorgeneesmiddelbehandeling krijgt;
• 21) Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• 22) Andere onderzoekers vinden het ongepast om aan dit onderzoek deel te nemen.