KSH01-R02-101 Солидные опухоли

Критерии включения:

• 1) Добровольное участие в клинических исследованиях; Полностью понять исследование и добровольно подписать форму информированного согласия; Желание следовать и быть в состоянии выполнить все процедуры тестирования;
• 2) мужчина или женщина от 18 до 70 лет (включая граничное значение);
• 3) злокачественные солидные опухоли не поддавались стандартному лечению;
• 4) HLA-A*02 положительный и опухоль-мишень положительная (интенсивность окрашивания опухолевых клеток-мишеней делится на 0, 1+, 2+, 3+, и более 30% раковых клеток экспрессируют 2+ или 3+ положительно, поскольку цель положительна)
• 5). Все токсические реакции, вызванные предшествующим противоопухолевым лечением, уменьшаются до степени 0-1 (согласно NCI CTCAE версии 5.0) или до приемлемого уровня критериев включения/исключения. Другие яды, такие как алопеция и витилиго, которые, по мнению исследователей, не представляют опасности для субъектов.
• 6) Достаточная функция органа (отсутствие медицинской поддержки, такой как переливание крови и введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней до переливания клеток), что определяется следующим образом:
• 6.1) Система крови:
• 6.1.1) Количество нейтрофилов (ЧЧН) не ниже нижней границы нормального значения центра;
• 6.1.2) Лейкоциты (WBC) не должны быть ниже нижней границы нормального значения центра;
• 6.1.3) Число тромбоцитов (ПЛТ) не должно быть ниже нижней границы нормального значения центра;
• 6.1.4) Гемоглобин (Hb) должен быть не ниже 0,8 * НГН (нижняя граница нормального значения);
• 6.2) Функция печени:
• 6.2.1) Общий билирубин (TBIL) ≤ 2,0 × Верхний предел нормы (ВГН), у пациентов с болезнью Жильбера должен быть ≤ 3 × ВГН；
• 6.2.2) АСТ, АЛТ ≤ 3 × ВГН (на этапе увеличения дозы у субъектов с метастазами в печень или раком печени может быть ≤ 5 × ВГН); Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН (субъекты с метастазами в кости, 5 × ВГН）；
• 6.3) Функция почек:
• 6.3.1) Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта: ([возраст 140] × Вес [кг] × [0,85 только для женщин])/(72 × Креатинин (мг/дл));
• 6.3.2) Качественный белок мочи ≤ 1+; Если качественный белок мочи ≥ 2+, требуется количественный анализ белка мочи в течение 24 часов. Если суточный количественный анализ белка мочи менее 1 г, это приемлемо;
• 6.4) Коагуляционная функция: те, кто не получает антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должны быть ≤ 1,5 × ВГН； Субъекты с метастазами в печень или раком печени должны быть ≤ 2 × ВГН；
• 7) Физическое состояние: оценка Восточноамериканской кооперативной онкологической группы (ECOG) составила 0-1;
• 8) ожидаемое время выживания ≥ 12 недель;
• 9) В соответствии с RECIST 1.1 имеется по крайней мере одно измеримое поражение (этап увеличения дозы) или оцениваемое поражение (этап увеличения дозы);
• 10) После оценки у субъектов можно собрать достаточно клеток РВМС для получения аутологичных TCR-T-клеток;
• 11) После оценки подготовленные аутологичные TCR-T-клетки имеют достаточное количество и квалифицированы по качеству и могут быть использованы для клинической реинфузии соответствующей дозы;
• 12) Результат крови на беременность у женщин с фертильностью в течение 3 дней до переливания клеток был отрицательным, и они были готовы подписать информированное согласие с момента окончания приема последнего лекарства до 6 месяцев, соблюдать воздержание или принимать одобренные с медицинской точки зрения эффективные меры контрацепции (такие как в качестве внутриматочной спирали, средства предотвращения беременности);
• 13) Субъекты мужского пола готовы воздерживаться или принимать одобренные с медицинской точки зрения эффективные меры контрацепции в течение 6 месяцев с момента подписания формы информированного согласия до окончания приема последнего лекарства и не сдавать сперму в течение этого периода;
• 14) Все субъекты должны предоставить образцы опухолевой ткани, которые могут быть использованы для целевого анализа, которые должны быть архивными образцами или свежими образцами биопсии (образцы биопсии кости не принимаются). Только те, у кого положительное целевое выражение, могут участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• 1) Серьезные аллергические заболевания в анамнезе, аллергический анамнез на серьезные лекарственные препараты (включая не продаваемые тестовые препараты) или известная аллергия на любой компонент предлагаемых препаратов (включая препараты для предварительного лечения) в этом протоколе;
• 2) предыдущая реконструкция коронарной артерии;
• 3) Признаки большого геморрагического расстройства или других очевидных рисков кровотечения:
• 3.1) Внутричерепное кровоизлияние или внутримозговое кровоизлияние в анамнезе;
• 3.2) Опухолевой очаг прорастает в крупные сосуды и имеет явный риск кровотечения;
• 3.3) Тромбоз или эмболия произошли в течение 6 месяцев до трансфузии клеток;
• 3.4) Клинически значимое кровохарканье или кровоизлияние опухоли возникло в течение 1 мес до трансфузии клеток;
• 3.5) Антикоагулянтная терапия (кроме низкомолекулярного гепарина) с лечебной целью применялась в течение 2 недель до трансфузии клеток;
• 3.6) В течение 10 дней до реинфузии клеток использовали антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин (>325 мг/сут), клопидогрел (>75 мг/сут), дипиридамол, тиклопидин или цилостазол;
• 4) Перед реинфузией клеток получали следующие виды лечения или препараты:
• 4.1) Незажившая рана, язва или перелом в течение 28 дней до реинфузии клеток;
• 4.2) Инокулировать живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до реинфузии клеток;
• 4.3) Клетки обрабатывали нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель перед реинфузией; Пероральная терапия фторурацилом проводилась за 2 недели до реинфузии клеток или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше);
• 4.4) В течение 2 недель до реинфузии клеток пациент получил кортикостероиды или предполагается, что кортикостероиды могут потребоваться во время забора крови, забора клеток или реинфузии клеток; За исключением следующих случаев: для профилактики или лечения неаутоиммунных состояний применяют кратковременно (≤ 7 дней) преднизолон в дозе не выше 10 мг/сут или эквивалентную дозу; Кортикостероиды для местного, назального, внутриглазного, внутрисуставного или ингаляционного введения;
• 5) Известно наличие лептоменингеальных метастазов или неконтролируемых или симптоматических метастазов в центральную нервную систему с клиническими симптомами, отеком головного мозга, компрессией спинного мозга и/или прогрессирующим ростом. Субъекты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе могут быть приняты, если они определенно получали лечение и прекратили использование противосудорожных препаратов и стероидов за 8 недель до реинфузии клеток, и их клинические проявления определены исследователем как стабильные;
• 6) наличие любой формы первичного иммунодефицита;
• 7) Наличие любого активного аутоиммунного заболевания или астматиков, у которых в анамнезе были аутоиммунные заболевания и ожидается рецидив (включая, помимо прочего: системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и астму, требующую медикаментозное вмешательство с бронходилататорами. Исключаются следующие случаи: сахарный диабет 1 типа; кожные заболевания, не требующие системного лечения [такие как витилиго, псориаз, алопеция] ； Гипотиреоз, требующий только заместительной гормональной терапии; Астма, полностью излеченная в детстве, не требует вмешательства во взрослом возрасте; Или другие пациенты, у которых ожидается отсутствие рецидива при условии отсутствия внешнего триггера);
• 8) В течение 6 месяцев до реинфузии клеток возникли следующие состояния: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аритмия, имеющая клиническое значение и требующая клинического вмешательства, нарушение мозгового кровообращения/инсульт, транзиторная ишемическая атака, субарахноидальное кровоизлияние и сердечная недостаточность степени ≥ по NYHA. II;
• 9) В настоящее время имеются неконтролируемые плевральный, перикардиальный и перитонеальный выпот;
• 10) До реинфузии клеток было:
• 10.1) врожденный синдром удлиненного интервала QT
• 10.2) использование кардиостимулятора
• 10.3) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%
• 10.4) Интервал QTcF>480 мс (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) сердечный тропонин I или Т>2,0 ВГН
• 10.6) плохо контролируемый сахарный диабет (глюкоза натощак ≥ 13,3 мМ)
• 10.7) плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое давление ≥ 100 мм рт.ст.);
• 10.8) объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) ≤ 60% или требуется оксигенотерапия;
• 11) во время скрининга или перед реинфузией клеток возникала лихорадка неустановленной этиологии >38,5°С (по заключению исследователя в группу может быть включена лихорадка, вызванная опухолью);
• 12) История пересадки аллотрансплантата известна;
• 13) Злоупотребление алкоголем, психотропными веществами или наркотиками в анамнезе;
• 14) Наличие в анамнезе неврологических или психических расстройств, таких как эпилепсия, деменция, шизофрения и т. д.;
• 15) Известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• 16) известна серьезная активная вирусная, бактериальная инфекция или неконтролируемая системная грибковая инфекция;
• 17) результаты вирусологического исследования (ВИЧ, ЦМВ, ВПГ, ВПЧ, ВЭБ, сифилис) положительные;
• 18) HBsAg-положительный или HBcAb-положительный и HBV-ДНК>200 МЕ/мл; HCV Ab положительный, а уровень РНК HCV выше нижнего предела обнаружения исследовательского центра;
• 19) По мнению исследователя, основное состояние субъекта может увеличить риск получения лечения испытуемым лекарством, или интерпретация токсической реакции и нежелательного явления может вызвать путаницу;
• 20) Ожидается получение любой другой формы противоопухолевого лекарственного лечения в течение периода исследования;
• 21) женщины в период беременности или кормления грудью;
• 22) Другие исследователи считают нецелесообразным участие в данном исследовании.