KSH01-R02-101 Tumores Sólidos

Critério de inclusão:

• 1) Participação voluntária em pesquisa clínica; Compreender totalmente o estudo e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado; Disposto a seguir e capaz de concluir todos os procedimentos de teste;
• 2) Masculino ou feminino, de 18 a 70 anos (incluindo valor limite);
• 3) Tumores sólidos malignos não receberam tratamento padrão;
• 4) HLA-A * 02 é positivo e o alvo tumoral é positivo (a intensidade de coloração das células tumorais alvo é dividida em 0, 1+, 2+, 3+ e mais de 30% das células cancerígenas expressam 2+ ou 3+ positivo como o alvo é positivo)
• 5). Todas as reações tóxicas causadas por tratamento antitumoral anterior são aliviadas para grau 0-1 (de acordo com NCI CTCAE versão 5.0) ou para um nível aceitável de critérios de inclusão/exclusão. Outros venenos, como alopecia e vitiligo, que os pesquisadores acreditam não representar um risco à segurança dos indivíduos
• 6) Há função de órgão suficiente (sem suporte médico, como transfusão de sangue e fator estimulador de colônias de granulócitos dentro de 14 dias antes da transfusão de células), que é definido da seguinte forma:
• 6.1) Sistema sanguíneo:
• 6.1.1) A contagem de neutrófilos (ANC) não é inferior ao limite inferior do valor normal do centro;
• 6.1.2) Glóbulo branco (WBC) não deve ser inferior ao limite inferior do valor normal do centro;
• 6.1.3) A contagem de plaquetas (PLT) não deve ser inferior ao limite inferior do valor normal do centro;
• 6.1.4) Hemoglobina (Hb) não deve ser inferior a 0,8 * LIN (limite inferior do valor normal);
• 6.2) Função hepática:
• 6.2.1) Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,0 × Limite superior do normal (LSN), indivíduos com doença de Gilbert devem ser ≤ 3 × LSN；
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × LSN (no estágio de expansão da dose, os indivíduos com metástase hepática ou câncer de fígado podem ser ≤ 5 × LSN）； Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN (indivíduo com metástase óssea, ALP ≤ 5 × LSN）；
• 6.3) Função renal:
• 6.3.1) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault: ([140 idade] × Peso [kg] × [0,85 apenas para mulheres])/(72 × Creatinina (mg/dl));
• 6.3.2) Proteína urinária qualitativa ≤ 1+; Se a proteína na urina for qualitativa ≥ 2+, é necessário um teste quantitativo de proteína na urina de 24 horas. Se o teste quantitativo de proteína na urina de 24 horas for inferior a 1 g, é aceitável;
• 6.4) Função de coagulação: aqueles que não recebem tratamento anticoagulante: Razão normalizada internacional (INR), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) deve ser ≤ 1,5 × LSN; Indivíduos com metástase hepática ou câncer de fígado devem ser ≤ 2 × LSN;
• 7) Condição física: A pontuação do Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) foi de 0-1;
• 8) Sobrevida esperada ≥ 12 semanas;
• 9) De acordo com o RECIST 1.1, existe pelo menos uma lesão mensurável (fase de expansão da dose) ou lesão avaliável (fase de aumento da dose);
• 10) Após a avaliação, células PBMC suficientes podem ser coletadas dos sujeitos para preparar células TCR-T autólogas;
• 11) Após avaliação, as células TCR-T autólogas preparadas são suficientes em quantidade e qualificadas em qualidade, podendo ser utilizadas para reinfusão clínica da dose correspondente;
• 12) O resultado da gravidez de sangue de mulheres com fertilidade dentro de 3 dias antes da transfusão de células foi negativo, e elas estavam dispostas a assinar o consentimento informado desde o final da última medicação até 6 meses, manter a abstinência ou tomar medidas contraceptivas eficazes medicamente aprovadas (como como dispositivo intrauterino, dispositivo para evitar gravidez);
• 13) Indivíduos do sexo masculino estão dispostos a manter a abstinência ou tomar medidas contraceptivas eficazes medicamente aprovadas dentro de 6 meses desde a assinatura do termo de consentimento informado até o final da última medicação, e não doar esperma durante este período;
• 14) Todos os indivíduos devem fornecer amostras de tecido tumoral que possam ser usadas para análise alvo, que devem ser amostras arquivadas ou amostras de biópsia frescas (amostras de biópsia óssea não são aceitas). Somente aqueles com expressão de alvo positiva podem entrar no estudo.

Critério de exclusão:

• 1) Histórico de doenças alérgicas graves, histórico alérgico a medicamentos graves (incluindo medicamentos em teste não comercializados) ou alergia conhecida a qualquer componente dos medicamentos propostos (incluindo medicamentos pré-tratamento) neste protocolo;
• 2) Reconstrução coronária prévia;
• 3) Evidência de distúrbio hemorrágico importante ou outros riscos óbvios de sangramento:
• 3.1) História prévia de hemorragia intracraniana ou hemorragia intracerebral;
• 3.2) O foco tumoral invade grandes vasos e tem risco evidente de sangramento;
• 3.3) Ocorreu trombose ou embolia até 6 meses antes da transfusão celular;
• 3.4) Ocorreu hemoptise clinicamente significativa ou hemorragia tumoral 1 mês antes da transfusão de células;
• 3.5) A terapia anticoagulante (exceto heparina de baixo peso molecular) para fins terapêuticos foi usada dentro de 2 semanas antes da transfusão de células;
• 3.6) Nos 10 dias anteriores à reinfusão celular, fizeram uso de antiplaquetários, como aspirina (>325 mg/dia), clopidogrel (>75 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina ou cilostazol;
• 4) Ter recebido os seguintes tratamentos ou medicamentos antes da reinfusão celular:
• 4.1) Ferida não cicatrizada, úlcera ou fratura até 28 dias antes da reinfusão celular;
• 4.2) Inocular vacina viva atenuada até 28 dias antes da reinfusão celular;
• 4.3) As células foram tratadas com nitrosouréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da reinfusão; A terapia oral com fluorouracil foi recebida 2 semanas antes da reinfusão celular ou dentro de 5 meias-vidas da droga (o que for mais longo);
• 4.4) Dentro de 2 semanas antes da reinfusão celular, o paciente recebeu corticosteróides, ou estima-se que os corticosteróides possam ser necessários durante a coleta de sangue, coleta de células ou reinfusão de células; Exceto nos seguintes casos: prednisona de curto prazo (≤ 7 dias) com dose não superior a 10 mg/d ou dose equivalente é usada para prevenir ou tratar condições não autoimunes; Corticosteróides para uso local, nasal, intraocular, cavidade articular ou inalação;
• 5) Sabe-se que há metástase leptomeníngea, ou metástase descontrolada ou sintomática do sistema nervoso central, com quadro clínico, edema cerebral, compressão medular e/ou crescimento progressivo. Indivíduos com histórico de metástase do sistema nervoso central ou compressão da medula espinhal podem ser aceitos se tiverem definitivamente recebido tratamento e parado de usar anticonvulsivantes e esteróides 8 semanas antes da reinfusão celular e suas manifestações clínicas forem determinadas como estáveis ​​pelo investigador;
• 6) Presença de qualquer forma de imunodeficiência primária;
• 7) Presença de qualquer doença autoimune ativa, ou indivíduos asmáticos com histórico de doenças autoimunes e com expectativa de recaída (incluindo, entre outros: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, psoríase, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal e asma que requer intervenção médica com broncodilatadores. Estão excluídos os seguintes casos: diabetes tipo 1; doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico [como vitiligo, psoríase, alopecia] ； Hipotireoidismo requerendo apenas terapia de reposição hormonal; A asma que foi completamente aliviada na infância não precisa de nenhuma intervenção na idade adulta; Ou outros pacientes que não devem ter recaída sob a condição de nenhum gatilho externo);
• 8) Dentro de 6 meses antes da reinfusão celular, ocorreram as seguintes condições: infarto do miocárdio, angina grave/instável, arritmia com significado clínico e requerendo intervenção clínica, acidente vascular cerebral/AVC, ataque isquêmico transitório, hemorragia subaracnóidea e insuficiência cardíaca com grau NYHA ≥ II;
• 9) Atualmente, há derrame pleural, pericárdico e peritoneal incontroláveis;
• 10) Antes da reinfusão celular, havia:
• 10.1) Síndrome do QT longo congênito
• 10.2) uso de marcapasso
• 10.3) fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
• 10.4) Intervalo QTcF>480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) troponina cardíaca I ou T>2,0 LSN
• 10.6) diabetes mellitus mal controlado (glicemia de jejum ≥ 13,3 mM)
• 10.7) hipertensão mal controlada (pressão sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão diastólica ≥ 100 mmHg);
• 10.8) Volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) ≤ 60% ou oxigenoterapia necessária;
• 11) Durante a triagem ou antes da reinfusão celular, ocorreu febre de causa desconhecida >38,5°C (a critério do investigador, febre causada por tumor pode ser incluída no grupo);
• 12) História de transplante de aloenxerto é conhecida;
• 13) História conhecida de abuso de álcool, abuso de substâncias psicotrópicas ou abuso de drogas;
• 14) Ter histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais, como epilepsia, demência, esquizofrenia, etc;
• 15) Ter conhecimento da síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS);
• 16) Vírus ativos graves, infecção bacteriana ou infecção fúngica sistêmica descontrolada são conhecidos;
• 17) Os resultados dos testes de virologia (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, sífilis) são positivos;
• 18) HBsAg positivo ou HBcAb positivo e HBV-DNA>200 UI/mL; HCV Ab é positivo e HCV RNA é maior que o limite inferior de detecção do centro de pesquisa;
• 19) De acordo com o julgamento do investigador, a condição básica do sujeito pode aumentar o risco de receber o tratamento medicamentoso em teste, ou a interpretação da reação tóxica e do evento adverso pode causar confusão;
• 20) Espera-se receber qualquer outra forma de tratamento medicamentoso antitumoral durante o período do estudo;
• 21) Mulheres na gravidez ou lactação;
• 22) Outros investigadores consideram inapropriado participar deste estudo.