KSH01-R02-101 Szilárd daganatok

Bevételi kritériumok:

• 1) önkéntes részvétel klinikai kutatásban; Teljesen megérti a tanulmányt, és önként írja alá a beleegyező nyilatkozatot; Hajlandó követni és képes elvégezni az összes vizsgálati eljárást;
• 2) Férfi vagy nő, 18-70 éves (beleértve a határértéket);
• 3) A rosszindulatú szolid daganatok nem részesültek standard kezelésben;
• 4) A HLA-A * 02 pozitív és a tumor célpontja pozitív (a céltumorsejtek festődési intenzitása 0, 1+, 2+, 3+, és a rákos sejtek több mint 30%-a expresszál 2+ vagy 3+ pozitív, mint a cél pozitív)
• 5). A korábbi daganatellenes kezelés által okozott összes toxikus reakció 0-1 fokozatú (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy a befogadási/kizárási kritériumok elfogadható szintjére enyhül. Más mérgek, mint például az alopecia és a vitiligo, amelyekről a kutatók úgy vélik, hogy nem jelentenek biztonsági kockázatot az alanyok számára
• 6) Megfelelő szervműködés (nincs orvosi támogatás, mint például vérátömlesztés és granulocitatelep-stimuláló faktor a sejttranszfúziót megelőző 14 napon belül), amely a következőképpen definiálható:
• 6.1) Vérrendszer:
• 6.1.1) A neutrofilszám (ANC) nem alacsonyabb, mint a központ normálértékének alsó határa;
• 6.1.2) A fehérvérsejt (WBC) nem lehet alacsonyabb, mint a központ normálértékének alsó határa;
• 6.1.3) A vérlemezkeszám (PLT) nem lehet alacsonyabb, mint a középpont normálértékének alsó határa;
• 6.1.4) A hemoglobin (Hb) nem lehet alacsonyabb, mint 0,8 * LLN (a normál érték alsó határa);
• 6.2) Májfunkció:
• 6.2.1) Az összbilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × a normálérték felső határa (ULN), a Gilbert-kóros betegeknél ≤ 3 × ULN-nek kell lennie；
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × ULN (a dóziskiterjesztés szakaszában a májmetasztázisos vagy májrákos alanyok ≤ 5 × ULN lehet)； Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 × ULN (csontmetasztázisos alany, ALP ≤ 5 × ULN）；
• 6.3) Vesefunkció:
• 6.3.1) Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft Gault képlet: ([140 életkor] × testtömeg [kg] × [0,85 csak nők számára])/(72 × kreatinin (mg/dl));
• 6.3.2) Kvalitatív vizeletfehérje ≤ 1+; Ha a vizelet fehérje minőségi értéke ≥ 2+, akkor 24 órás vizeletfehérje mennyiségi vizsgálat szükséges. Ha a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi teszt kevesebb, mint 1 g, akkor elfogadható;
• 6.4) Alvadási funkció: antikoaguláns kezelésben nem részesülők: a nemzetközi normalizált arány (INR), az aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) legyen ≤ 1,5 × ULN； Májmetasztázisban vagy májrákban szenvedő betegeknél ≤ 2 × ULN；
• 7) Fizikai állapot: Az Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszáma 0-1 volt;
• 8) Várható túlélési idő ≥ 12 hét;
• 9) A RECIST 1.1 szerint legalább egy mérhető elváltozás (dózis-kiterjesztési szakasz) vagy értékelhető elváltozás (dózisnövelési szakasz) van;
• 10) A kiértékelés után elegendő mennyiségű PBMC sejt gyűjthető az alanyokból autológ TCR-T sejtek előállításához;
• 11) Az elkészített autológ TCR-T sejtek a kiértékelés után elegendő mennyiségben és minőségben megfelelőek, és megfelelő dózisú klinikai reinfúzióhoz használhatók;
• 12) A sejttranszfúziót megelőző 3 napon belül termékeny női alanyok vérterhességi eredménye negatív volt, és hajlandók voltak tájékozott beleegyező nyilatkozatot aláírni az utolsó gyógyszeres kezelés végétől 6 hónapig, megtartani az absztinenciát vagy orvosilag jóváhagyott hatékony fogamzásgátló intézkedéseket (pl. méhen belüli eszközként, terhesség elkerülésére szolgáló eszközként);
• 13) A férfi alanyok hajlandóak absztinenciát tartani vagy orvosilag jóváhagyott hatékony fogamzásgátló intézkedéseket alkalmazni a beleegyező nyilatkozat aláírásától számított 6 hónapon belül az utolsó gyógyszeres kezelés végéig, és ezalatt nem adnak spermát;
• 14) Minden alanynak biztosítania kell a célanalízishez használható daganatszövetmintákat, amelyek archivált minták vagy friss biopsziás minták (csontbiopsziás minták nem fogadhatók el). Csak pozitív célkifejezéssel rendelkezők léphetnek be a vizsgálatba.

Kizárási kritériumok:

• 1) Súlyos allergiás megbetegedések anamnézisében, súlyos gyógyszerek (beleértve a nem forgalmazott tesztgyógyszereket) allergiás anamnézisében, vagy ismert allergia a jelen protokollban javasolt gyógyszerek bármely összetevőjére (beleértve a kezelés előtti gyógyszereket is);
• 2) Korábbi koszorúér rekonstrukció;
• 3) Súlyos haemorrhagiás rendellenesség vagy más nyilvánvaló vérzési kockázat bizonyítéka:
• 3.1) Korábban előfordult intracranialis vagy intracerebralis vérzés;
• 3.2) A tumorfókusz nagy ereket hatol, és nyilvánvaló a vérzés kockázata;
• 3.3) A sejttranszfúziót megelőző 6 hónapon belül trombózis vagy embólia fordult elő;
• 3.4) Klinikailag jelentős hemoptysis vagy tumorvérzés a sejttranszfúziót megelőző 1 hónapon belül;
• 3.5) A sejttranszfúziót megelőző 2 héten belül terápiás célú antikoaguláns terápiát (kivéve a kis molekulatömegű heparint) alkalmaztak;
• 3.6) A sejt-újrainfúziót megelőző 10 napon belül vérlemezke-gátló szereket alkalmaztak, mint például aszpirint (>325 mg/nap), klopidogrelt (>75 mg/nap), dipiridamolt, tiklopidint vagy cilosztazolt;
• 4) A következő kezeléseket vagy gyógyszereket kapta a sejt reinfúzió előtt:
• 4.1) Be nem gyógyult seb, fekély vagy törés a sejt-újrainfúziót megelőző 28 napon belül;
• 4.2) Oltson be élő, legyengített vakcinát 28 napon belül a sejt-újrainfúzió előtt;
• 4.3) A sejteket nitrozoureával vagy mitomicin C-vel kezeltük 6 héten belül az újrainfúzió előtt; Az orális fluorouracil-terápiát 2 héttel a sejt-újrainfúzió előtt vagy a gyógyszer 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb);
• 4.4) A sejt-újrainfúziót megelőző 2 héten belül a beteg kortikoszteroidot kapott, vagy a becslések szerint kortikoszteroidokra lehet szükség a vérvétel, a sejtgyűjtés vagy a sejt-újrainfúzió során; A következő esetek kivételével: rövid távú (≤ 7 nap) prednizont napi 10 mg-nál nem nagyobb dózissal vagy azzal egyenértékű dózissal nem autoimmun állapotok megelőzésére vagy kezelésére alkalmazzák; Kortikoszteroidok helyi, orr-, intraokuláris, ízületi üregbe vagy inhalálásra;
• 5) Ismeretes, hogy van leptomeningeális metasztázis, vagy kontrollálatlan vagy tünetmentes központi idegrendszeri metasztázis, klinikai tünetekkel, agyödémával, gerincvelő-kompresszióval és/vagy progresszív növekedéssel. Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében központi idegrendszeri áttét vagy gerincvelő-kompresszió szerepel, akkor fogadhatók el, ha határozottan megkapták a kezelést, és 8 héttel a sejtek reinfúziója előtt abbahagyták az antikonvulzív és szteroidok alkalmazását, és klinikai megnyilvánulásaikat a vizsgáló stabilnak találta;
• 6) az elsődleges immunhiány bármely formájának jelenléte;
• 7) Bármilyen aktív autoimmun betegség jelenléte, vagy olyan asztmás alanyok, akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség szerepel, és várhatóan visszaesik (beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás lupus erythematosust, rheumatoid arthritist, pikkelysömört, szklerózis multiplexet, gyulladásos bélbetegséget és asztmát orvosi beavatkozás hörgőtágítókkal. A következő esetek kizártak: 1-es típusú cukorbetegség; szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek [például vitiligo, pikkelysömör, alopecia] ； Pajzsmirigy alulműködés, amely csak hormonpótló terápiát igényel; A gyermekkorban teljesen enyhült asztma felnőttkorban nem igényel beavatkozást; vagy más betegek, akiknél várhatóan nem lesz relapszus külső kiváltó ok hiányában);
• 8) A sejt-újrainfúziót megelőző 6 hónapon belül a következő állapotok fordultak elő: myocardialis infarktus, súlyos/instabil angina, klinikai jelentőségű és klinikai beavatkozást igénylő aritmia, cerebrovascularis baleset/stroke, tranziens ischaemiás roham, subarachnoidális vérzés és szívelégtelenség ≥ NYHA fokozattal II;
• 9) Jelenleg ellenőrizhetetlen pleurális, pericardialis és peritoneális folyadékgyülem van;
• 10) A sejt-újrainfúzió előtt a következők voltak:
• 10.1) veleszületett hosszú QT-szindróma
• 10.2) pacemaker használata
• 10.3) bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%
• 10,4) QTcF intervallum > 480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) szív troponin I vagy T>2.0 ULN
• 10.6) rosszul kontrollált diabetes mellitus (éhgyomri glükóz ≥ 13,3 mM)
• 10.7) rosszul kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés nyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés nyomás ≥ 100 Hgmm);
• 10.8) Az erőltetett kilégzési térfogat az első másodpercben (FEV1) ≤ 60% vagy oxigénterápia szükséges;
• 11) A szűrés során vagy a sejtreinfúzió előtt ismeretlen okú láz lépett fel >38,5 °C (a vizsgáló megítélése szerint a daganat okozta láz is beszámítható a csoportba);
• 12) Az allograft transzplantáció története ismert;
• 13) Alkohollal való visszaélés, pszichotróp anyagokkal való visszaélés vagy kábítószerrel való visszaélés ismert kórtörténete;
• 14) Neurológiai vagy mentális rendellenességei, például epilepszia, demencia, skizofrénia stb. egyértelműen szerepelnek a kórelőzményében;
• 15) Ismert, hogy szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenved;
• 16) Súlyos aktív vírus, bakteriális fertőzés vagy kontrollálatlan szisztémás gombás fertőzés ismert;
• 17) A virológiai vizsgálati eredmények (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, szifilisz) pozitívak;
• 18) HBsAg pozitív vagy HBcAb pozitív, és HBV-DNS > 200 NE/ml; A HCV Ab pozitív, és a HCV RNS magasabb, mint a kutatóközpont alsó kimutatási határa;
• 19) A vizsgáló megítélése szerint az alany alapállapota növelheti a vizsgált gyógyszeres kezelésben való részesülés kockázatát, illetve a toxikus reakció, nemkívánatos esemény értelmezése zavart okozhat;
• 20) A vizsgálati időszak alatt várhatóan bármilyen egyéb daganatellenes gyógyszeres kezelésben részesül;
• 21) Terhes vagy szoptató nők;
• 22) Más kutatók úgy vélik, hogy nem helyénvaló részt venni ebben a vizsgálatban.