KSH01-R02-101 Tumeurs solides

Critère d'intégration:

• 1) Participation volontaire à la recherche clinique ; Bien comprendre l'étude et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé ; Disposé à suivre et capable de compléter toutes les procédures de test ;
• 2) Homme ou femme, âgé de 18 à 70 ans (valeur limite comprise) ;
• 3) Les tumeurs solides malignes n'ont pas reçu de traitement standard ;
• 4) HLA-A * 02 est positif et la cible tumorale est positive (l'intensité de coloration des cellules tumorales cibles est divisée en 0, 1+, 2+, 3+, et plus de 30 % des cellules cancéreuses expriment 2+ ou 3+ positif car la cible est positive)
• 5). Toutes les réactions toxiques causées par un traitement antitumoral antérieur sont atténuées au grade 0-1 (selon NCI CTCAE version 5.0) ou à un niveau acceptable de critères d'inclusion/exclusion. D'autres poisons tels que l'alopécie et le vitiligo qui, selon les chercheurs, ne présentent pas de risque pour la sécurité des sujets
• 6) Il existe une fonction organique suffisante (pas de soutien médical tel qu'une transfusion sanguine et un facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant la transfusion cellulaire), qui est définie comme suit :
• 6.1) Système sanguin :
• 6.1.1) Le nombre de neutrophiles (ANC) n'est pas inférieur à la limite inférieure de la valeur normale du centre ;
• 6.1.2) Le nombre de globules blancs (WBC) ne doit pas être inférieur à la limite inférieure de la valeur normale du centre ;
• 6.1.3) Le nombre de plaquettes (PLT) ne doit pas être inférieur à la limite inférieure de la valeur normale du centre ;
• 6.1.4) L'hémoglobine (Hb) ne doit pas être inférieure à 0,8 * LLN (limite inférieure de la valeur normale) ;
• 6.2) Fonction hépatique :
• 6.2.1) Bilirubine totale (TBIL) ≤ 2,0 × Limite supérieure de la normale (LSN), les sujets atteints de la maladie de Gilbert doivent être ≤ 3 × LSN；
• 6.2.2) AST, ALT ≤ 3 × LSN (au stade de l'expansion de la dose, les sujets présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie peuvent être ≤ 5 × LSN）； Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (sujet de métastase osseuse, ALP ≤ 5 × LSN）；
• 6.3) Fonction rénale :
• 6.3.1) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (formule de Cockcroft Gault : ([140 âge] × poids [kg] × [0,85 pour les femmes uniquement])/(72 × créatinine (mg/dl)) ;
• 6.3.2) Protéine urinaire qualitative ≤ 1+ ; Si la protéine urinaire est qualitative ≥ 2+, un test quantitatif de protéines urinaires de 24 heures est requis. Si le test quantitatif de protéines urinaires sur 24 heures est inférieur à 1 g, il est acceptable ;
• 6.4) Fonction de coagulation : ceux qui ne reçoivent pas de traitement anticoagulant : le rapport international normalisé (INR), le temps de thromboplastine partielle activée (APTT) doit être ≤ 1,5 × LSN ; les sujets présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie doivent être ≤ 2 × LSN ;
• 7) Condition physique : Le score de l'Eastern American Cooperative Oncology Group (ECOG) était de 0-1 ;
• 8) Durée de survie prévue ≥ 12 semaines ;
• 9) Selon RECIST 1.1, il existe au moins une lésion mesurable (étape d'expansion de la dose) ou évaluable (étape d'augmentation de la dose) ;
• 10) Après évaluation, suffisamment de cellules PBMC peuvent être prélevées sur les sujets pour préparer des cellules TCR-T autologues ;
• 11) Après évaluation, les cellules TCR-T autologues préparées sont en quantité suffisante et qualifiées en qualité, et peuvent être utilisées pour une réinfusion clinique de la dose correspondante ;
• 12) Le résultat de la grossesse sanguine des sujets féminins fertiles dans les 3 jours précédant la transfusion cellulaire était négatif, et ils étaient disposés à signer un consentement éclairé de la fin du dernier médicament à 6 mois, à maintenir l'abstinence ou à prendre des mesures contraceptives efficaces médicalement approuvées (telles que comme dispositif intra-utérin, dispositif d'évitement de grossesse);
• 13) Les sujets masculins sont disposés à rester abstinents ou à prendre des mesures contraceptives efficaces médicalement approuvées dans les 6 mois suivant la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à la fin du dernier médicament, et ne donnent pas de sperme pendant cette période ;
• 14) Tous les sujets doivent fournir des échantillons de tissus tumoraux pouvant être utilisés pour l'analyse des cibles, qui doivent être des échantillons archivés ou des échantillons de biopsie frais (les échantillons de biopsie osseuse ne sont pas acceptés). Seuls ceux dont l'expression cible est positive peuvent entrer dans l'étude.

Critère d'exclusion:

• 1) Antécédents de maladies allergiques graves, antécédents allergiques à des médicaments graves (y compris des médicaments testés non commercialisés) ou allergie connue à l'un des composants des médicaments proposés (y compris les médicaments de prétraitement) dans ce protocole ;
• 2) Reconstruction antérieure de l'artère coronaire ;
• 3) Preuve d'un trouble hémorragique majeur ou d'autres risques hémorragiques évidents :
• 3.1) Antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie intracérébrale ;
• 3.2) Le foyer tumoral envahit les gros vaisseaux et présente un risque évident de saignement ;
• 3.3) Une thrombose ou une embolie est survenue dans les 6 mois précédant la transfusion cellulaire ;
• 3.4) Une hémoptysie ou une hémorragie tumorale cliniquement significative s'est produite dans le mois précédant la transfusion cellulaire ;
• 3.5) Un traitement anticoagulant (à l'exception de l'héparine de bas poids moléculaire) à des fins thérapeutiques a été utilisé dans les 2 semaines précédant la transfusion cellulaire ;
• 3.6) Dans les 10 jours précédant la réinfusion cellulaire, ils ont utilisé des médicaments antiplaquettaires, tels que l'aspirine (> 325 mg/jour), le clopidogrel (> 75 mg/jour), le dipyridamole, la ticlopidine ou le cilostazol ;
• 4) Avoir reçu les traitements ou médicaments suivants avant la réinfusion cellulaire :
• 4.1) Plaie, ulcère ou fracture non cicatrisée dans les 28 jours précédant la réinfusion cellulaire ;
• 4.2) Inoculer le vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la réinfusion cellulaire ;
• 4.3) Les cellules ont été traitées avec de la nitrosourée ou de la mitomycine C dans les 6 semaines précédant la réinfusion ; La thérapie orale au fluorouracile a été reçue 2 semaines avant la réinfusion cellulaire ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la plus longue);
• 4.4) Dans les 2 semaines précédant la réinfusion cellulaire, le patient a reçu des corticostéroïdes, ou on estime que des corticostéroïdes peuvent être nécessaires lors du prélèvement sanguin, du prélèvement cellulaire ou de la réinfusion cellulaire ; Sauf dans les cas suivants : la prednisone à court terme (≤ 7 jours) à une dose ne dépassant pas 10 mg/j ou une dose équivalente est utilisée pour prévenir ou traiter des affections non auto-immunes ; Corticostéroïdes pour cavité locale, nasale, intraoculaire, articulaire ou inhalation ;
• 5) On sait qu'il existe des métastases leptoméningées, ou des métastases du système nerveux central incontrôlées ou symptomatiques, avec des symptômes cliniques, un œdème cérébral, une compression de la moelle épinière et/ou une croissance progressive. Les sujets ayant des antécédents de métastases du système nerveux central ou de compression de la moelle épinière peuvent être acceptés s'ils ont définitivement reçu un traitement et arrêté l'utilisation d'anticonvulsivants et de stéroïdes 8 semaines avant la réinfusion cellulaire, et si leurs manifestations cliniques sont jugées stables par l'investigateur ;
• 6) Présence de toute forme d'immunodéficience primaire ;
• 7) Présence d'une maladie auto-immune active, Ou sujets asthmatiques qui ont des antécédents de maladies auto-immunes et dont on s'attend à une rechute (y compris, mais sans s'y limiter : lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, psoriasis, sclérose en plaques, maladie inflammatoire de l'intestin et asthme nécessitant intervention médicale avec des bronchodilatateurs. Les cas suivants sont exclus : diabète de type 1 ; les maladies de la peau qui ne nécessitent pas de traitement systémique [telles que le vitiligo, le psoriasis, l'alopécie] ； L'hypothyroïdie ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif ; L'asthme qui a été complètement soulagé dans l'enfance ne nécessite aucune intervention à l'âge adulte ; Ou d'autres patients dont on s'attend à ce qu'il n'y ait pas de rechute en l'absence de déclencheur externe );
• 8) Dans les 6 mois précédant la réinfusion cellulaire, les affections suivantes sont survenues : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, arythmie cliniquement significative et nécessitant une intervention clinique, accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, hémorragie sous-arachnoïdienne et insuffisance cardiaque de grade NYHA ≥ II;
• 9) Actuellement, il existe des épanchements pleuraux, péricardiques et péritonéaux incontrôlables ;
• 10) Avant la réinfusion cellulaire, il y avait :
• 10.1) syndrome du QT long congénital
• 10.2) utilisation d'un stimulateur cardiaque
• 10.3) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %
• 10.4) Intervalle QTcF > 480 ms (QTcF=QT/(RR ^ 0,33)
• 10.5) troponine cardiaque I ou T> 2,0 LSN
• 10.6) diabète sucré mal contrôlé (glycémie à jeun ≥ 13,3 mM)
• 10.7) hypertension mal contrôlée (pression systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression diastolique ≥ 100 mmHg) ;
• 10.8) Volume expiratoire maximal dans la première seconde (FEV1) ≤ 60 % ou oxygénothérapie requise ;
• 11) Lors du dépistage ou avant la réinfusion cellulaire, une fièvre de cause inconnue est survenue> 38,5 ° C (selon le jugement de l'investigateur, la fièvre causée par la tumeur peut être incluse dans le groupe);
• 12) L'histoire de la greffe d'allogreffe est connue ;
• 13) Antécédents connus d'abus d'alcool, d'abus de substances psychotropes ou d'abus de drogues ;
• 14) Avoir des antécédents clairs de troubles neurologiques ou mentaux, tels que l'épilepsie, la démence, la schizophrénie, etc.
• 15) Connu pour avoir acquis le syndrome d'immunodéficience (SIDA);
• 16) Un virus actif grave, une infection bactérienne ou une infection fongique systémique non contrôlée sont connus ;
• 17) Les résultats des tests virologiques (VIH, CMV, HSV, HPV, EBV, syphilis) sont positifs ;
• 18) HBsAg positif ou HBcAb positif, et ADN-VHB > 200 UI/mL ; L'Ac VHC est positif et l'ARN du VHC est supérieur à la limite de détection inférieure du centre de recherche ;
• 19) Selon le jugement de l'investigateur, l'état de santé de base du sujet peut augmenter le risque de recevoir le traitement médicamenteux à l'essai, ou l'interprétation de la réaction toxique et de l'événement indésirable peut prêter à confusion ;
• 20) Il est prévu de recevoir toute autre forme de traitement médicamenteux anti-tumoral pendant la période d'étude ;
• 21) Femmes enceintes ou allaitantes ;
• 22) D'autres chercheurs considèrent qu'il est inapproprié de participer à cette étude.