Bezpečnost intravenózního apramycinu u dospělých

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt si přečte a podepíše formulář informovaného souhlasu (ICF) a souhlasí s bronchoskopií s bronchoalveolární laváží v sedaci nebo lehké anestezii a dodrží postupy studie.

2. Zdravé mužské nebo netěhotné, nekojící ženy ve věku 18 až 45 let (oba včetně) v době dávkování.

   *Poznámka 1: Určeno podle anamnézy (MH), užívání léků, fyzikálního vyšetření (PE) a vitálních funkcí, klinických laboratorních testů a 12svodového EKG v referenčních rozmezích při screeningu a 2. dni. (Viz části 8.1 a 8.2 a dodatek B, tabulka 2, tabulka 3 a tabulka 4).

   Výjimky z hodnot TK, HR a laboratorních testů v normálním rozmezí jsou:

   • Abnormální HR a TK při prvním měření lze opakovat ještě dvakrát, přičemž subjekt mezi měřeními odpočívá po dobu alespoň 5 minut podle části 8.1.6.
   • Subjekty s výchozí hodnotou HR >/= 45 až 50 tepů/min mohou být přijaty, pokud jsou jinak zdraví dospělí se známou anamnézou asymptomatické bradykardie.
   • Subjekty s výchozí hodnotou SBP do 140 mmHg a DBP do 90 mmHg mohou být přijaty, pokud jsou jinak zdravé.
   • Laboratorní hodnota stupně 1 bude povolena, pokud ji zkoušející nebude považovat za klinicky významnou, s výjimkou ALT, AST, AP, BUN, proteinu v moči, sérového kreatininu nebo odhadované glomerulární filtrace (eGFR).

3. Ženy ve fertilním věku by měly používat vysoce účinné metody antikoncepce od doby screeningu do 30 dnů po podání dávky.

   • Poznámka 1: Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud není postmenopauzální (definovaná jako anamnéza >/= 1 rok spontánní amenorey a hladina FSH > 40 IU/l), nebo pokud není trvale chirurgicky sterilizována.
   • Poznámka 2: Vysoce účinné antikoncepční metody zahrnují: (a) chirurgické sterilizační metody, jako je podvázání vejcovodů, bilaterální ooforektomie, salpingektomie, hysterektomie nebo úspěšná obliterace vejcovodů (např. postup, nebo (b) dlouhodobě působící reverzibilní antikoncepce, jako jsou subdermální implantáty uvolňující progestin, měděná nitroděložní tělíska (IUD), nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel.
   • Poznámka 3: Subjekt, který není sexuálně aktivní a zdržuje se pohlavního styku, může být zapsán a abstinence zdokumentována.

4. Muži, včetně mužů po vasektomii, mající pohlavní styk se ženami ve fertilním věku, musí souhlasit s důsledným používáním kondomů od aplikace IMP po dobu nejméně 30 dnů po podání dávky a musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během stejného časového období.

   *Poznámka: Subjekt, který není sexuálně aktivní a zdržuje se pohlavního styku, může být zapsán a abstinence zdokumentována.

5. BMI 18,0 až 32,0 kg/m^2 (včetně) a tělesná hmotnost ne méně než 50 kg.
6. Subjekty s normálním sluchem, tj. symetrickým sluchem s prahy vedení vzduchu ne horšími než 20 dB ztráta sluchu pro frekvence 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilaterálně.
7. Normální (reprodukovatelnost 70 % nebo lepší) otoakustické emise produktu zkreslení (DPOAE).
8. Normální otoskopický nález v uších, normální pohyblivost bubínku a přítomen stapediální reflex.

9. Od podepsání informovaného souhlasu až do poslední následné návštěvy musí být subjekty ochotny vyhnout se vystavení hlasité hudbě nebo hluku.

   *Poznámka: Zamezení hluku zahrnuje nepřetržité používání sluchátek při vysoké hlasitosti, účast na hlasitých koncertech nebo tanečních akcích nebo používání střelných zbraní nebo návštěvy ohňostrojů.

10. Normální plicní funkce s předpokládaným nuceným exspiračním objemem v první sekundě (FEV1) >/= 80 % a FEV1/Forced Vital Capacity (FVC) > 70 %.
11. Subjekty musí být ochotny vyhnout se nadměrnému fyzickému cvičení během 48 hodin před podáním dávky až do propuštění z CTU v den 3 a 24 hodin před každou další návštěvou (den 14 +/- 3 dny a den 30 +/- 4 dny) .
12. Žádná anamnéza akutního horečnatého nebo infekčního onemocnění po dobu nejméně 7 dnů před podáním IMP.
13. Bez anamnézy infekce dolních cest dýchacích během 4 týdnů před screeningem.
14. Zajistěte dostatečný žilní přístup pro infuze a odběry krve.

Kritéria vyloučení:

Všichni musí být zodpovězeni NE, aby se subjekt mohl zúčastnit studie:

1. Kojící samice.

   Lékařská a chirurgická anamnéza:

2. Jakákoli anamnéza přecitlivělosti na aminoglykosidy.
3. Jakákoli anamnéza přecitlivělosti na léky, astma, kopřivka nebo jiná závažná alergická diatéza.
4. Jakákoli anamnéza sezónních alergií s přetrvávajícími příznaky déle než týden před podáním dávky vyžadující glukokortikoidy a/nebo časté užívání antihistaminik k léčbě.

5. Jakákoli anamnéza chronického stavu, který může zvýšit riziko pro subjekt nebo narušit hodnocení koncového bodu, nebo jakékoli nestabilní chronické onemocnění.

   • Poznámka 1: Nestabilní chronické onemocnění je definováno potřebou častých lékařských zásahů, které vedou ke změně medikace a/nebo nutné hospitalizaci, chirurgickému zákroku nebo invazivnímu zákroku nebo návštěvě pohotovosti/neodkladné péče.
   • Poznámka 2: Jakékoli chronické onemocnění, které bylo diagnostikováno do 90 dnů od screeningu, je vyloučeno.
6. Anamnéza jakéhokoli psychiatrického zdravotního stavu, který si vyžádal hospitalizaci v posledních 5 letech nebo subjekt, je zkoušejícím považován za psychicky nestabilní.

7. Akutní nebo chronické problémy se sluchem a/nebo rovnováhou v anamnéze za posledních 24 měsíců.

   -Poznámka: Patří sem mimo jiné použití sluchadla, poranění hlavy vedoucí k otologickému poškození, nádor hlavy nebo krku, autoimunitní onemocnění vnitřního ucha, tinnitus, vestibulární onemocnění, neurinom sluchu, endolymfatický hydrops a/nebo Meniérova choroba , perilymfatická píštěl, zánět středního ucha, labyrintitida, náhlá ztráta sluchu, známá retrokochleární porucha sluchu, převodní ztráta sluchu přesahující 10 dB na jakékoli frekvenci, onemocnění zvukovodu a/nebo středního ucha včetně zánětu nebo výpotku, patologická tympanometrie.

8. Minulé zranění nebo operace středního nebo vnitřního ucha.

   -Poznámka: Myringotomie nebo zavedení bubínku v dětství s úplným zhojením a normálním sluchovým testem jsou vyloučeny.

9. Rodinná anamnéza ztráty sluchu před 60. rokem věku.

10. Subjekty, které v minulosti trpěly nesnášenlivostí nebo kontraindikacemi léků, požádaly o sedaci nebo anestezii během bronchoskopie.

    -Poznámka: Patří sem benzodiazepiny nebo lokální anestetika (lidokain nebo xylokain), včetně reverzních látek, jako je flumazenil.

    Laboratorní vyšetření:

11. Pozitivní těhotenský test v séru pro ženy při screeningu nebo těhotenský test z moči při kontrole.

12. Pozitivní test na protilátky proti HIV, povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV).

    Předchozí léky:

13. Použití jakéhokoli léku na předpis nebo bez předpisu před dávkou IMP

    -Poznámka: Výjimkou jsou hormonální antikoncepce, které jsou povoleny po celou dobu studie, a solitární dávky až 1 000 mg paracetamolu.

14. Použití jakéhokoli hodnoceného léčivého přípravku během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním dávky.

15. Plánovaná účast na klinické výzkumné studii, která vyžaduje léčbu studovaným lékem nebo odběry krve nebo jiná invazivní vyšetření během období studie (screening až do poslední návštěvy).

    Omezení životního stylu:

16. Více než nízkoriziková konzumace alkoholu (muži: >/= 24 g čistého alkoholu pravidelně denně; ženy: >/=12 g čistého alkoholu pravidelně denně) za předchozí 3 měsíce.
17. Jakákoli anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog nebo pozitivní dechový test na alkohol.
18. Podezření na užívání/zneužívání nelegálních drog nebo pozitivní test na přítomnost drog v moči.

19. Anamnéza >/=10 balených let kouření nebo anamnéza jakéhokoli užívání nikotinu během 6 měsíců před check-inem (den -2) nebo pozitivní screening na kotinin v moči při check-inu.

    • Poznámka 1: Nikotinové produkty zahrnují cigarety, elektronické cigarety, dýmku, doutník, žvýkací tabák, nikotinové náplasti.
    • Poznámka 2: Pozitivní kotinin v moči při screeningu je povolen, pokud je negativní při kontrole (den -2).
20. Kofeinové nápoje/potraviny jsou zakázány během 48 hodin před dávkováním do 3. dne studie. Během období sledování je spotřeba omezena na maximálně 3 šálky nebo ekvivalent denně.
21. Vyšetřovatel posoudil, že je během zkoušky vystaven vysoce rizikovému hluku z povolání (např. dělníci na stavbě, vojenští dělníci atd.).
22. Darování krve nebo plazmy 500 ml během 3 měsíců nebo více než 100 ml během 30 dnů před podepsáním informovaného souhlasu nebo plánovaného darování před dokončením této studie.