Segurança da apramicina intravenosa em adultos

Critério de inclusão:

1. O sujeito lê e assina o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e concorda em fazer broncoscopia com lavagem broncoalveolar sob sedação ou anestesia leve e cumprir os procedimentos do estudo.

2. Homens saudáveis ​​ou mulheres não grávidas e não lactantes de 18 a 45 anos de idade (ambos inclusive) no momento da dosagem.

   *Observação 1: Determinado pelo histórico médico (MH), uso de medicamentos, exame físico (PE) e sinais vitais, testes laboratoriais clínicos e ECG de 12 derivações dentro dos intervalos de referência na triagem e no dia 2. (Ver Seções 8.1 e 8.2; e Apêndice B, Tabela 2, Tabela 3 e Tabela 4).

   As exceções aos valores de PA, FC e testes laboratoriais estando com faixas normais são:

   • FC e PA anormais na primeira medição podem ser repetidos mais duas vezes com o sujeito descansando entre as medições por pelo menos 5 min de acordo com a Seção 8.1.6.
   • Indivíduos com FC basal >/= 45 a 50 bpm podem ser aceitos se adultos saudáveis ​​com história conhecida de bradicardia assintomática.
   • Indivíduos com PAS basal de até 140 mmHg e PAD de até 90 mmHg podem ser aceitos se saudáveis.
   • Um valor laboratorial de Grau 1 será permitido se não for considerado clinicamente significativo pelo investigador, com exceção de ALT, AST, FA, BUN, proteína na urina, creatinina sérica ou taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)

3. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde o momento da triagem até 30 dias após a administração.

   • Nota 1: Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, a menos que esteja na pós-menopausa (definida como história de >/= 1 ano de amenorréia espontânea e um nível de FSH >40 UI/L) ou permanentemente esterilizada cirurgicamente.
   • Nota 2: Métodos anticoncepcionais altamente eficazes incluem: (a) métodos de esterilização cirúrgica, como laqueadura tubária, ooforectomia bilateral, salpingectomia, histerectomia ou obliteração tubária bem-sucedida (por exemplo, Essure(R)) com teste de confirmação radiológica documentado pelo menos 90 dias após procedimento, ou (b) contracepção reversível de longa duração, como implantes subdérmicos liberadores de progestágeno, dispositivos intrauterinos (DIUs) de cobre, DIUs liberadores de levonorgestrel.
   • Nota 3: Um indivíduo que não é sexualmente ativo e se abstém de relações sexuais pode ser inscrito e a abstinência documentada.

4. Homens, incluindo homens vasectomizados, tendo relações sexuais com mulheres com potencial para engravidar devem concordar com o uso consistente de preservativos desde a administração do IMP por pelo menos 30 dias após a administração e também devem concordar em não doar esperma durante esse mesmo período.

   *Nota: Um sujeito que não é sexualmente ativo e se abstém de relações sexuais pode ser inscrito e a abstinência documentada.

5. IMC 18,0 a 32,0 kg/m^2 (inclusive) e peso corporal não inferior a 50 kg.
6. Indivíduos com audição normal, ou seja, audição simétrica com limiares de condução aérea não piores que 20 dB de perda auditiva para as frequências 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilateralmente.
7. Normal (reprodutibilidade de 70% ou melhor) das emissões otoacústicas produto de distorção (DPOAEs).
8. Achados otoscópicos normais nas orelhas, mobilidade da membrana timpânica normal e reflexo estapediano presente.

9. Desde a assinatura do consentimento informado até a última visita de acompanhamento, os sujeitos devem estar dispostos a evitar exposição a música alta ou ruído.

   *Observação: a prevenção de ruído inclui o uso contínuo de fones de ouvido em volume alto, assistir a shows ou eventos de dança barulhentos, usar armas de fogo ou assistir a fogos de artifício.

10. Função pulmonar normal com Volume Expiratório Forçado no primeiro segundo (FEV1) previsto >/= 80% e VEF1/Capacidade Vital Forçada (FVC) > 70%.
11. Os indivíduos devem estar dispostos a evitar exercícios físicos excessivos dentro de 48 h antes da dosagem até a alta da CTU no Dia 3 e 24 h antes de cada visita de acompanhamento (Dia 14 +/- 3 dias e Dia 30 +/- 4 dias) .
12. Sem história de febre aguda ou doença infecciosa por pelo menos 7 dias antes da administração do IMP.
13. Sem história de infecção do trato respiratório inferior nas 4 semanas anteriores à triagem.
14. Ter acesso venoso adequado para infusão e coleta de sangue.

Critério de exclusão:

Todas devem ser respondidas NÃO para que o sujeito seja elegível para participação no estudo:

1. Fêmeas lactantes.

   Histórico médico e cirúrgico:

2. Qualquer história de hipersensibilidade aos aminoglicosídeos.
3. Qualquer história de hipersensibilidade a medicamentos, asma, urticária ou outra diátese alérgica grave.
4. Qualquer história de alergias sazonais com sintomas contínuos por mais de uma semana antes da administração de glicocorticoides e/ou uso frequente de anti-histamínicos para tratamento.

5. Qualquer histórico de uma condição crônica que possa aumentar o risco para o sujeito ou interferir na avaliação do desfecho, ou qualquer doença crônica instável.

   • Nota 1: A doença crônica instável é definida pela necessidade de intervenções médicas frequentes que levam a uma mudança nos medicamentos e/ou hospitalização necessária, cirurgia ou procedimento invasivo ou departamento de emergência/consulta de atendimento de urgência.
   • Nota 2: Exclui-se qualquer doença crónica diagnosticada nos 90 dias anteriores ao rastreio.
6. O histórico de qualquer condição médica psiquiátrica que tenha exigido hospitalização nos últimos 5 anos ou o sujeito é considerado psicologicamente instável pelo investigador.

7. História de problemas agudos ou crônicos de audição e/ou equilíbrio nos últimos 24 meses.

   -Nota: Estes incluem, mas não se limitam ao uso de aparelho auditivo, traumatismo craniano levando a dano otológico, tumor de cabeça ou pescoço, doença autoimune do ouvido interno, zumbido, doença vestibular, neurinoma auditivo, hidropisia endolinfática e/ou doença de Meniere , fístula perilinfática, otite média, labirintite, perda auditiva súbita, deficiência auditiva retrococlear conhecida, perda auditiva condutiva superior a 10 dB em qualquer frequência, canal auditivo e/ou doença da orelha média, incluindo inflamação ou efusão, timpanometria patológica.

8. Lesão anterior ou cirurgia no ouvido médio ou interno.

   -Nota: Miringotomia ou inserção de tubo timpânico na infância com cicatrização completa e teste de audição normal são excluídos.

9. História familiar de perda auditiva antes dos 60 anos.

10. Indivíduos que tiveram intolerância prévia ou contra-indicações a medicamentos aplicados para sedação ou anestesia durante a broncoscopia.

    -Nota: Estes incluem benzodiazepínicos ou agentes anestésicos tópicos (lidocaína ou xilocaína), incluindo agentes de reversão, como flumazenil.

    Exames laboratoriais:

11. Teste de gravidez de soro positivo para mulheres na triagem ou teste de gravidez de urina no check-in.

12. Teste positivo para anticorpos HIV, antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) ou anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV).

    Medicação prévia:

13. Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito antes da dose de IMP

    -Observação: Exceções são os anticoncepcionais hormonais, permitidos durante todo o estudo, e doses solitárias de até 1.000 mg de paracetamol.

14. Uso de qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem.

15. Participação planejada em um estudo de pesquisa clínica que requer tratamento com um medicamento do estudo ou coleta de sangue ou outras avaliações invasivas durante o período do estudo (triagem até a visita final).

    Restrições de estilo de vida:

16. Mais do que consumo de álcool de baixo risco (homens: >/= 24 g de álcool puro regularmente por dia; mulheres: >/= 12g de álcool puro regularmente por dia) nos 3 meses anteriores.
17. Qualquer histórico de abuso de álcool ou drogas ou teste de bafômetro positivo para álcool.
18. Suspeita de uso/abuso de drogas ilícitas ou teste de triagem de drogas na urina positivo.

19. História de >/= 10 anos-maço fumando, ou história de qualquer uso de nicotina nos 6 meses antes do check-in (Dia -2) ou triagem positiva de cotinina na urina no check-in.

    • Nota 1: Os produtos de nicotina incluem cigarros, cigarros eletrônicos, cachimbo, charuto, tabaco de mascar e adesivo de nicotina.
    • Nota 2: Uma cotinina positiva na urina na triagem é permitida se negativa no check-in (Dia -2).
20. Bebidas/alimentos com cafeína são proibidos dentro de 48 horas antes da dosagem para o Dia 3 do teste. Durante o período de acompanhamento, o consumo é restrito a não mais de 3 xícaras ou equivalente por dia.
21. Julgado pelo investigador como tendo exposição ocupacional a ruído de alto risco durante o ensaio (por exemplo, trabalhadores de canteiros de obras, trabalhadores militares, etc.).
22. Doação de sangue ou plasma de 500 mL em 3 meses ou mais de 100 mL em 30 dias antes da assinatura do consentimento informado ou doação planejada antes da conclusão deste estudo.