Sicurezza dell'apramicina per via endovenosa negli adulti

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto legge e firma il modulo di consenso informato (ICF) e accetta di sottoporsi a broncoscopia con lavaggio broncoalveolare sotto sedazione o anestesia leggera e si attiene alle procedure dello studio.

2. Uomini sani o soggetti di sesso femminile non gravidi e non in allattamento di età compresa tra 18 e 45 anni (entrambi inclusi) al momento della somministrazione.

   *Nota 1: Determinato dall'anamnesi (MH), dall'uso di farmaci, dall'esame fisico (EP) e dai segni vitali, dai test clinici di laboratorio e dall'ECG a 12 derivazioni entro gli intervalli di riferimento allo Screening e al Giorno 2. (Vedere Sezioni 8.1 e 8.2 e Appendice B, Tabella 2, Tabella 3 e Tabella 4).

   Le eccezioni ai valori di BP, FC e test di laboratorio che rientrano nei range normali sono:

   • HR e BP anormali alla prima misurazione possono essere ripetuti altre due volte con il soggetto a riposo tra le misurazioni per almeno 5 minuti secondo la Sezione 8.1.6.
   • I soggetti con FC al basale >/= da 45 a 50 bpm possono essere accettati se altrimenti adulti sani con anamnesi nota di bradicardia asintomatica.
   • I soggetti con SBP al basale fino a 140 mmHg e DBP fino a 90 mmHg possono essere accettati se altrimenti sani.
   • Un valore di laboratorio di Grado 1 sarà consentito se non considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore, ad eccezione di ALT, AST, AP, BUN, proteine ​​urinarie, creatinina sierica o velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)

3. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi altamente efficaci dal momento dello screening fino a 30 giorni dopo la somministrazione.

   • Nota 1: una donna è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia in post-menopausa (definita come anamnesi di >/=1 anno di amenorrea spontanea e un livello di FSH >40 IU/L) o permanentemente sterilizzata chirurgicamente.
   • Nota 2: metodi contraccettivi altamente efficaci includono: (a) metodi di sterilizzazione chirurgica, come legatura delle tube, ovariectomia bilaterale, salpingectomia, isterectomia o obliterazione tubarica riuscita (ad es. Essure(R)) con test di conferma radiologico documentato almeno 90 giorni dopo la procedura, o (b) contraccezione reversibile a lunga durata d'azione, come impianti sottocutanei a rilascio di progestinico, dispositivi intrauterini in rame (IUD), IUD a rilascio di levonorgestrel.
   • Nota 3: Un soggetto non sessualmente attivo e che si astiene dai rapporti sessuali può essere arruolato e documentare l'astinenza.

4. I maschi, compresi gli uomini vasectomizzati, che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile devono accettare l'uso coerente dei preservativi dalla somministrazione di IMP per almeno 30 giorni dopo la somministrazione e devono anche accettare di non donare sperma durante questo stesso periodo di tempo.

   *Nota: Un soggetto non sessualmente attivo e che si astiene dai rapporti sessuali può essere arruolato e documentare l'astinenza.

5. BMI da 18,0 a 32,0 kg/m^2 (incluso) e peso corporeo non inferiore a 50 kg.
6. Soggetti con udito normale, cioè udito simmetrico con soglie di conduzione aerea non inferiori a 20 dB di perdita uditiva per le frequenze 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilateralmente.
7. Normale (riproducibilità 70% o migliore) delle emissioni otoacustiche del prodotto di distorsione (DPOAE).
8. Reperti otoscopici normali nelle orecchie, normale mobilità della membrana timpanica e riflesso stapediale presente.

9. Dalla firma del consenso informato fino all'ultima visita di follow-up, i soggetti devono essere disposti a evitare l'esposizione a musica ad alto volume o rumore.

   *Nota: la prevenzione del rumore include l'uso continuo di auricolari ad alto volume, la partecipazione a concerti ad alto volume o eventi di danza, l'uso di armi da fuoco o la partecipazione a fuochi d'artificio.

10. Funzione polmonare normale con volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) previsto >/= 80% e FEV1/capacità vitale forzata (FVC) > 70%.
11. I soggetti devono essere disposti a evitare un eccessivo esercizio fisico entro 48 ore prima della somministrazione fino alla dimissione dal CTU il giorno 3 e 24 ore prima di ogni visita di follow-up (giorno 14 +/- 3 giorni e giorno 30 +/- 4 giorni) .
12. Nessuna storia di malattia febbrile acuta o infettiva per almeno 7 giorni prima della somministrazione dell'IMP.
13. Nessuna storia di infezione del tratto respiratorio inferiore entro 4 settimane prima dello screening.
14. Avere un accesso venoso adeguato per l'infusione e i prelievi di sangue.

Criteri di esclusione:

A tutti deve essere risposto NO affinché il soggetto sia idoneo alla partecipazione allo studio:

1. Femmine in allattamento.

   Anamnesi medica e chirurgica:

2. Qualsiasi storia di ipersensibilità agli aminoglicosidi.
3. Qualsiasi storia di ipersensibilità al farmaco, asma, orticaria o altra grave diatesi allergica.
4. Qualsiasi storia di allergie stagionali con sintomi in corso per più di una settimana prima della somministrazione che richiede glucocorticoidi e/o uso frequente di antistaminici per il trattamento.

5. Qualsiasi storia di una condizione cronica che può aumentare il rischio per il soggetto o interferire con la valutazione dell'endpoint o qualsiasi malattia cronica instabile.

   • Nota 1: la malattia cronica instabile è definita dalla necessità di frequenti interventi medici che portano a un cambiamento dei farmaci e/o al ricovero, alla chirurgia o a una procedura invasiva o a una visita al pronto soccorso/cure urgenti.
   • Nota 2: è esclusa qualsiasi malattia cronica diagnosticata entro 90 giorni dallo screening.
6. Storia di qualsiasi condizione medica psichiatrica che ha richiesto il ricovero negli ultimi 5 anni o il soggetto è considerato psicologicamente instabile dall'investigatore.

7. Anamnesi di problemi acuti o cronici dell'udito e/o dell'equilibrio negli ultimi 24 mesi.

   -Nota: Questi includono, ma non solo, l'uso di apparecchi acustici, trauma cranico che porta a danno otologico, tumore della testa o del collo, malattia autoimmune dell'orecchio interno, tinnito, malattia vestibolare, neurinoma uditivo, idrope endolinfatico e/o malattia di Meniere , fistola perilinfatica, otite media, labirintite, ipoacusia improvvisa, ipoacusia retrococleare nota, ipoacusia trasmissiva superiore a 10 dB a qualsiasi frequenza, malattia del condotto uditivo e/o dell'orecchio medio inclusa infiammazione o versamento, timpanometria patologica.

8. Pregressa lesione o intervento chirurgico all'orecchio medio o interno.

   -Nota: sono escluse la miringotomia o l'inserimento del tubo timpanico nell'infanzia con guarigione completa e esame dell'udito normale.

9. Storia familiare di perdita dell'udito prima dei 60 anni.

10. Soggetti che hanno avuto precedenti intolleranze o controindicazioni ai farmaci applicati per la sedazione o l'anestesia durante la broncoscopia.

    -Nota: questi includono benzodiazepine o agenti anestetici topici (lidocaina o xylocaina) inclusi agenti di inversione come il flumazenil.

    Esami di laboratorio:

11. Test di gravidanza su siero positivo per le donne allo screening o test di gravidanza sulle urine al momento del check-in.

12. Test positivo per anticorpi HIV, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) o anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV).

    Farmaci precedenti:

13. Uso di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto prima della dose di IMP

    -Nota: le eccezioni sono contraccettivi ormonali, consentiti durante lo studio e dosi singole fino a 1.000 mg di paracetamolo.

14. Uso di qualsiasi prodotto farmaceutico sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia più lungo) prima della somministrazione.

15. Partecipazione pianificata a uno studio di ricerca clinica che richiede il trattamento con un farmaco in studio o prelievi di sangue o altre valutazioni invasive durante il periodo di studio (screening fino alla visita finale).

    Restrizioni sullo stile di vita:

16. Consumo di alcol superiore a quello a basso rischio (uomini: >/= 24 g di alcol puro regolarmente al giorno; donne: >/=12 g di alcol puro regolarmente al giorno) nei 3 mesi precedenti.
17. Qualsiasi storia di abuso di alcol o droghe o test dell'etilometro positivo.
18. Sospetto di uso / abuso di droghe illecite o test di screening per droghe sulle urine positivo.

19. Storia di fumo >/= 10 pacchetti-anno, o storia di qualsiasi uso di nicotina nei 6 mesi prima del check-in (giorno -2) o screening positivo per la cotinina nelle urine al check-in.

    • Nota 1: i prodotti a base di nicotina includono sigarette, sigarette elettroniche, pipa, sigari, tabacco da masticare, cerotti alla nicotina.
    • Nota 2: Una cotinina urinaria positiva allo screening è consentita se negativa al check-in (Giorno -2).
20. Bevande/alimenti contenenti caffeina sono proibiti entro 48 ore prima della somministrazione al giorno 3 della sperimentazione. Durante il periodo di follow-up, il consumo è limitato a non più di 3 tazze o equivalente al giorno.
21. Giudicato dall'investigatore avere un'esposizione professionale al rumore ad alto rischio durante il processo (ad esempio, lavoratori dei cantieri edili, lavoratori militari, ecc.).
22. Donazione di sangue o plasma di 500 ml entro 3 mesi o più di 100 ml entro 30 giorni prima della firma del consenso informato o donazione pianificata prima del completamento di questo studio.