Sikkerhed ved intravenøs apramycin hos voksne

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen læser og underskriver Informed Consent Form (ICF) og accepterer at få bronkoskopi med bronkoalveolær lavage under sedation eller let bedøvelse og overholde undersøgelsesprocedurerne.

2. Raske mandlige eller ikke-gravide, ikke-ammende kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 45 år (begge inklusive) på tidspunktet for dosering.

   *Note 1: Bestemt af sygehistorie (MH), medicinbrug, fysisk undersøgelse (PE) og vitale tegn, kliniske laboratorietests og 12-aflednings-EKG inden for referenceintervaller ved screening og dag-2. (Se afsnit 8.1 og 8.2; og appendiks B, tabel 2, tabel 3 og tabel 4).

   Undtagelser fra BP-, HR- og laboratorietestværdier, der ligger inden for normalområdet, er:

   • Unormal HR og BP ved første måling kan gentages to gange mere, mens forsøgspersonen hviler mellem målingerne i mindst 5 minutter i henhold til afsnit 8.1.6.
   • Personer med baseline HR >/= 45 til 50 slag/min kan accepteres, hvis ellers raske voksne med kendt asymptomatisk bradykardi i anamnesen.
   • Personer med baseline SBP op til 140 mmHg og DBP op til 90 mmHg kan accepteres, hvis de ellers er raske.
   • En laboratorieværdi, der er grad 1, vil blive tilladt, hvis den ikke anses for at være klinisk signifikant af investigator, med undtagelse af ALT, AST, AP, BUN, urinprotein, serumkreatinin eller estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR)

3. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør anvende højeffektive præventionsmetoder fra screeningstidspunktet til 30 dage efter dosering.

   • Note 1: En kvinde anses for at være den fødedygtige, medmindre postmenopausal (defineret som historie med >/=1 års spontan amenoré og et FSH-niveau >40 IE/L), eller permanent kirurgisk steriliseret.
   • Note 2: Meget effektive svangerskabsforebyggende metoder omfatter: (a) kirurgiske steriliseringsmetoder, såsom tubal ligering, bilateral oophorektomi, salpingektomi, hysterektomi eller vellykket tubal obliteration (f.eks. Essure(R)) med dokumenteret radiologisk bekræftelsestest mindst 90 dage efter proceduren, eller (b) langtidsvirkende reversibel prævention, såsom progestinfrigivende subdermale implantater, intrauterine kobberanordninger (IUD'er), levonorgestrel-frigivende IUD'er.
   • Note 3: En forsøgsperson, der ikke er seksuelt aktiv og afholder sig fra samleje, kan tilmeldes og afholdenhed dokumenteres.

4. Mænd, herunder vasektomiserede mænd, der har samleje med kvinder i den fødedygtige alder, skal acceptere konsistent brug af kondomer fra IMP-administration gennem mindst 30 dage efter dosering, og skal også acceptere ikke at donere sæd i samme tidsrum.

   *Bemærk: En forsøgsperson, der ikke er seksuelt aktiv og afholder sig fra samleje, kan tilmeldes og afholdenhed dokumenteres.

5. BMI 18,0 til 32,0 kg/m^2 (inklusive) og kropsvægt ikke mindre end 50 kg.
6. Personer med normal hørelse, dvs. symmetrisk hørelse med luftledningstærskler, der ikke er værre end 20 dB høretab for frekvenserne 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilateralt.
7. Normal (reproducerbarhed 70 % eller bedre) af forvrængningsproduktets otoakustiske emissioner (DPOAE'er).
8. Normale otoskopiske fund i ørerne, normal trommehindemobilitet og stapedial refleks til stede.

9. Fra underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til det sidste opfølgende besøg skal forsøgspersoner være villige til at undgå at blive udsat for høj musik eller støj.

   *Bemærk: Undgåelse af støj omfatter kontinuerlig brug af øretelefoner ved høj lydstyrke, deltagelse i højlydte koncerter eller dansebegivenheder eller brug af skydevåben eller deltagelse i fyrværkeri.

10. Normal lungefunktion med Forced Expiratory Volume i det første sekund (FEV1) forudsagt >/= 80% og FEV1/Forced Vital Capacity (FVC) > 70%.
11. Forsøgspersoner skal være villige til at undgå overdreven fysisk træning inden for 48 timer før dosering indtil udskrivning fra CTU på dag 3 og 24 timer før hvert opfølgningsbesøg (dag 14 +/- 3 dage og dag 30 +/- 4 dage) .
12. Ingen historie med akut feber eller infektionssygdom i mindst 7 dage før administration af IMP.
13. Ingen historie med nedre luftvejsinfektion inden for 4 uger før screening.
14. Hav tilstrækkelig venøs adgang til infusion og blodudtagninger.

Ekskluderingskriterier:

Alle skal svares NEJ for at faget er berettiget til studiedeltagelse:

1. Diegivende hunner.

   Medicinsk og kirurgisk historie:

2. Enhver historie med overfølsomhed over for aminoglykosider.
3. Enhver historie med lægemiddeloverfølsomhed, astma, nældefeber eller anden alvorlig allergisk diatese.
4. Enhver historie med sæsonbestemte allergier med vedvarende symptomer i mere end en uge før dosering, der kræver glukokortikoider og/eller hyppig brug af antihistaminer til behandling.

5. Enhver historie med en kronisk tilstand, der kan øge risikoen for at udsætte eller forstyrre effektmålsvurderingen, eller enhver ustabil kronisk sygdom.

   • Note 1: Ustabil kronisk sygdom er defineret ved behov for hyppige medicinske indgreb, der fører til en ændring i medicin og/eller påkrævet hospitalsindlæggelse, operation eller en invasiv procedure eller akutmodtagelse/besøg.
   • Note 2: Enhver kronisk sygdom, der er blevet diagnosticeret inden for 90 dage efter screening, er udelukket.
6. Anamnese med enhver psykiatrisk medicinsk tilstand, der har krævet hospitalsindlæggelse inden for de sidste 5 år eller emne, anses for psykologisk ustabil af investigator.

7. Anamnese med akutte eller kroniske problemer med hørelse og/eller balance inden for de sidste 24 måneder.

   -Bemærk: Disse omfatter, men ikke begrænset til, brug af høreapparat, hovedskade, der fører til otologisk skade, tumor i hovedet eller nakken, autoimmun sygdom i det indre øre, tinnitus, vestibulær sygdom, auditivt neurinom, endolymfatisk hydrops og/eller Menieres sygdom , perilymfatisk fistel, mellemørebetændelse, labyrintitis, pludseligt høretab, kendt retrocochleær hørenedsættelse, konduktivt høretab på over 10 dB ved enhver frekvens, øregang og/eller mellemøresygdom inklusive betændelse eller effusion, patologisk tympanometri.

8. Tidligere skade eller operation i mellemøret eller det indre øre.

   -Bemærk: Myringotomi eller trommehindeindsættelse i barndommen med fuldstændig heling og normal høretest er udelukket.

9. Familiehistorie med høretab før det fyldte 60.

10. Forsøgspersoner, der tidligere har haft intolerance eller kontraindikationer over for medicin, ansøgt om sedation eller bedøvelse under bronkoskopi.

    -Bemærk: Disse omfatter benzodiazepiner eller topiske bedøvelsesmidler (lidocain eller xylocain), herunder reverserende midler såsom flumazenil.

    Laboratorieundersøgelser:

11. Positiv serumgraviditetstest for kvinder ved screening eller uringraviditetstest ved check-in.

12. Positiv test for HIV-antistoffer, hepatitis B-virus overfladeantigen (HBsAg) eller anti-hepatitis C-virus antistoffer (anti-HCV).

    Tidligere medicinering:

13. Brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin forud for dosis af IMP

    -Bemærk: Undtagelser er hormonelle præventionsmidler, som er tilladt under hele undersøgelsen, og enkeltdoser på op til 1.000 mg paracetamol.

14. Brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering.

15. Planlagt deltagelse i et klinisk forskningsstudie, der kræver behandling med et studielægemiddel eller blodudtagninger eller andre invasive vurderinger i løbet af undersøgelsesperioden (screening indtil sidste besøg).

    Livsstilsbegrænsninger:

16. Indtagelse af mere end lavrisiko alkohol (mænd: >/= 24 g ren alkohol regelmæssigt om dagen; kvinder: >/= 12 g ren alkohol regelmæssigt om dagen) i de foregående 3 måneder.
17. Enhver historie med alkohol- eller stofmisbrug eller positiv alkoholalkotest.
18. Mistanke om ulovligt stofbrug/misbrug eller positiv urinstofscreening.

19. Anamnese med >/= 10 års rygning, eller historik med nogen form for nikotinbrug i de 6 måneder før check-in (dag -2) eller positiv urin cotinin screening ved check-in.

    • Note 1: Nikotinprodukter omfatter cigaretter, e-cigaretter, pibe, cigar, tyggetobak, nikotinplaster.
    • Note 2: En positiv urin cotinin ved screening er tilladt, hvis negativ ved check-in (dag -2).
20. Koffeinholdige drikkevarer/fødevarer er forbudt inden for 48 timer før dosering til dag 3 af forsøget. I opfølgningsperioden er forbruget begrænset til ikke mere end 3 kopper eller tilsvarende pr. dag.
21. Bedømt af efterforskeren til at have høj risiko for erhvervsmæssig støjeksponering under forsøget (f.eks. byggepladsarbejdere, militærarbejdere osv.).
22. Blod- eller plasmadonation på 500 ml inden for 3 måneder eller mere end 100 ml inden for 30 dage før underskrivelse af informeret samtykke eller planlagt donation før afslutningen af ​​dette forsøg.