Sécurité de l'apramycine intraveineuse chez les adultes

Critère d'intégration:

1. Le sujet lit et signe le formulaire de consentement éclairé (ICF) et accepte de subir une bronchoscopie avec lavage bronchoalvéolaire sous sédation ou anesthésie légère et se conforme aux procédures de l'étude.

2. Sujets masculins en bonne santé ou non enceintes, non allaitantes âgés de 18 à 45 ans (les deux inclus) au moment de l'administration.

   *Remarque 1 : Déterminé par les antécédents médicaux (MH), l'utilisation de médicaments, l'examen physique (EP) et les signes vitaux, les tests de laboratoire clinique et l'ECG à 12 dérivations dans les plages de référence lors du dépistage et du jour 2. (Voir les sections 8.1 et 8.2 et l'annexe B, tableau 2, tableau 3 et tableau 4).

   Les exceptions aux valeurs de TA, de FC et de test de laboratoire dans les plages normales sont :

   • Une fréquence cardiaque et une pression artérielle anormales lors de la première mesure peuvent être répétées deux fois de plus, le sujet se reposant entre les mesures pendant au moins 5 minutes, conformément à la section 8.1.6.
   • Les sujets avec une fréquence cardiaque initiale> / = 45 à 50 bpm peuvent être acceptés s'ils sont par ailleurs des adultes en bonne santé avec des antécédents connus de bradycardie asymptomatique.
   • Les sujets avec une PAS de base jusqu'à 140 mmHg et une PAD jusqu'à 90 mmHg peuvent être acceptés s'ils sont par ailleurs en bonne santé.
   • Une valeur de laboratoire de grade 1 sera autorisée si elle n'est pas considérée comme cliniquement significative par l'investigateur, à l'exception de l'ALT, de l'AST, de l'AP, de l'urée, de la protéine urinaire, de la créatinine sérique ou du taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe)

3. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces depuis le moment du dépistage jusqu'à 30 jours après l'administration.

   • Remarque 1 : Une femme est considérée comme en âge de procréer à moins qu'elle ne soit post-ménopausée (définie comme des antécédents d'aménorrhée spontanée >/= 1 an et un taux de FSH > 40 UI/L) ou qu'elle ait été stérilisée chirurgicalement de façon permanente.
   • Remarque 2 : Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : (a) les méthodes de stérilisation chirurgicale, telles que la ligature des trompes, l'ovariectomie bilatérale, la salpingectomie, l'hystérectomie ou l'oblitération tubaire réussie (par exemple, Essure(R)) avec un test de confirmation radiologique documenté au moins 90 jours après la procédure, ou (b) une contraception réversible à action prolongée, comme les implants sous-cutanés libérant un progestatif, les dispositifs intra-utérins (DIU) au cuivre, les DIU libérant du lévonorgestrel.
   • Remarque 3 : Un sujet qui n'est pas sexuellement actif et s'abstient de rapports sexuels peut être inscrit et son abstinence documentée.

4. Les hommes, y compris les hommes vasectomisés, ayant des rapports sexuels avec des femmes en âge de procréer doivent accepter l'utilisation régulière de préservatifs depuis l'administration de l'IMP jusqu'à au moins 30 jours après l'administration, et doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant cette même période.

   *Remarque : Un sujet qui n'est pas sexuellement actif et s'abstient de rapports sexuels peut être inscrit et son abstinence documentée.

5. IMC compris entre 18,0 et 32,0 kg/m^2 (inclus) et poids corporel d'au moins 50 kg.
6. Sujets ayant une audition normale, c'est-à-dire une audition symétrique avec des seuils de conduction aérienne ne dépassant pas 20 dB de perte auditive pour les fréquences 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilatéralement.
7. Normal (reproductibilité de 70 % ou mieux) des émissions otoacoustiques des produits de distorsion (DPOAE).
8. Résultats otoscopiques normaux dans les oreilles, mobilité normale de la membrane tympanique et réflexe stapédien présents.

9. De la signature du consentement éclairé jusqu'à la dernière visite de suivi, les sujets doivent être disposés à éviter l'exposition à la musique forte ou au bruit.

   *Remarque : L'évitement du bruit inclut l'utilisation continue d'écouteurs à un volume élevé, la participation à des concerts ou à des événements de danse bruyants, l'utilisation d'armes à feu ou la participation à des feux d'artifice.

10. Fonction pulmonaire normale avec Volume Expiratoire Forcé dans la première seconde (FEV1) prévu >/= 80 % et FEV1/Forced Vital Capacity (FVC) > 70 %.
11. Les sujets doivent être disposés à éviter l'exercice physique excessif dans les 48 h précédant l'administration jusqu'à la sortie de l'UTC le jour 3, et 24 h avant chaque visite de suivi (jour 14 ± 3 jours et jour 30 ± 4 jours) .
12. Aucun antécédent de maladie fébrile ou infectieuse aiguë pendant au moins 7 jours avant l'administration de l'IMP.
13. Aucun antécédent d'infection des voies respiratoires inférieures dans les 4 semaines précédant le dépistage.
14. Avoir un accès veineux adéquat pour les perfusions et les prises de sang.

Critère d'exclusion:

Tous doivent être répondus NON pour que le sujet soit éligible à la participation à l'étude :

1. Femelles en lactation.

   Antécédents médicaux et chirurgicaux :

2. Tout antécédent d'hypersensibilité aux aminoglycosides.
3. Tout antécédent d'hypersensibilité médicamenteuse, d'asthme, d'urticaire ou d'autre diathèse allergique sévère.
4. Tout antécédent d'allergies saisonnières avec des symptômes persistants pendant plus d'une semaine avant l'administration nécessitant des glucocorticoïdes et/ou l'utilisation fréquente d'antihistaminiques pour le traitement.

5. Tout antécédent de maladie chronique pouvant augmenter le risque pour le sujet ou interférer avec l'évaluation des critères d'évaluation, ou toute maladie chronique instable.

   • Remarque 1 : Une maladie chronique instable est définie par la nécessité d'interventions médicales fréquentes qui entraînent un changement de médicaments et/ou une hospitalisation, une intervention chirurgicale ou une intervention invasive ou une visite aux urgences/soins urgents.
   • Remarque 2 : Toute maladie chronique diagnostiquée dans les 90 jours suivant le dépistage est exclue.
6. Les antécédents de toute condition médicale psychiatrique ayant nécessité une hospitalisation au cours des 5 dernières années ou le sujet sont considérés comme psychologiquement instables par l'investigateur.

7. Antécédents de problèmes aigus ou chroniques d'audition et/ou d'équilibre au cours des 24 derniers mois.

   -Remarque : Ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, l'utilisation d'une aide auditive, une blessure à la tête entraînant des lésions otologiques, une tumeur de la tête ou du cou, une maladie auto-immune de l'oreille interne, des acouphènes, une maladie vestibulaire, un neurinome auditif, un hydrops endolymphatique et/ou la maladie de Ménière , fistule périlymphatique, otite moyenne, labyrinthite, surdité soudaine, surdité rétrocochléaire connue, surdité de transmission supérieure à 10 dB à n'importe quelle fréquence, maladie du conduit auditif et/ou de l'oreille moyenne, y compris inflammation ou épanchement, tympanométrie pathologique.

8. Blessure ou chirurgie antérieure à l'oreille moyenne ou interne.

   -Remarque : La myringotomie ou l'insertion d'un tube tympanique dans l'enfance avec guérison complète et test auditif normal sont exclus.

9. Antécédents familiaux de perte auditive avant l'âge de 60 ans.

10. Sujets qui ont déjà eu une intolérance ou des contre-indications aux médicaments appliqués pour la sédation ou l'anesthésie pendant la bronchoscopie.

    -Remarque : Ceux-ci incluent les benzodiazépines ou les agents anesthésiques topiques (lidocaïne ou xylocaïne), y compris les agents d'inversion tels que le flumazénil.

    Examens de laboratoire :

11. Test de grossesse sérique positif pour les femmes lors du dépistage ou test de grossesse urinaire lors de l'enregistrement.

12. Test positif pour les anticorps anti-VIH, l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) ou les anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC).

    Médicaments antérieurs :

13. Utilisation de tout médicament sur ordonnance ou en vente libre avant la dose d'IMP

    -Remarque : les exceptions sont les contraceptifs hormonaux, qui sont autorisés tout au long de l'étude, et les doses uniques allant jusqu'à 1 000 mg de paracétamol.

14. Utilisation de tout médicament expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'administration.

15. Participation prévue à une étude de recherche clinique qui nécessite un traitement avec un médicament à l'étude ou des prises de sang ou d'autres évaluations invasives pendant la période d'étude (dépistage jusqu'à la visite finale).

    Restrictions de style de vie :

16. Consommation d'alcool supérieure à la consommation à faible risque (hommes : >/= 24 g d'alcool pur régulièrement par jour ; femmes : >/= 12 g d'alcool pur régulièrement par jour) au cours des 3 derniers mois.
17. Antécédents d'abus d'alcool ou de drogues ou alcootest positif.
18. Soupçon d'usage/d'abus de drogues illicites ou test de dépistage de drogue dans l'urine positif.

19. Antécédents de tabagisme> / = 10 paquets-années, ou antécédents de consommation de nicotine au cours des 6 mois précédant l'enregistrement (jour -2) ou dépistage positif de la cotinine dans l'urine lors de l'enregistrement.

    • Remarque 1 : Les produits à base de nicotine comprennent les cigarettes, les cigarettes électroniques, la pipe, le cigare, le tabac à chiquer, le patch à la nicotine.
    • Remarque 2 : Une cotinine urinaire positive au dépistage est autorisée si elle est négative à l'enregistrement (Jour -2).
20. Les boissons/aliments contenant de la caféine sont interdits dans les 48 heures précédant l'administration au jour 3 de l'essai. Pendant la période de suivi, la consommation est limitée à pas plus de 3 tasses ou équivalent par jour.
21. Jugé par l'enquêteur comme ayant une exposition professionnelle au bruit à haut risque pendant l'essai (par exemple, les travailleurs du chantier de construction, les militaires, etc.).
22. Don de sang ou de plasma de 500 ml dans les 3 mois ou de plus de 100 ml dans les 30 jours avant la signature du consentement éclairé ou du don planifié avant la fin de cet essai.