Veiligheid van intraveneus apramycine bij volwassenen

Inclusiecriteria:

1. De proefpersoon leest en ondertekent het Informed Consent Form (ICF) en stemt ermee in om bronchoscopie met bronchoalveolaire lavage onder sedatie of lichte anesthesie te ondergaan en zich te houden aan de onderzoeksprocedures.

2. Gezonde mannelijke of niet-zwangere, niet-zogende vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 45 jaar oud (beide inclusief) op het moment van dosering.

   *Opmerking 1: bepaald door medische geschiedenis (MH), medicatiegebruik, lichamelijk onderzoek (PE) en vitale functies, klinische laboratoriumtests en 12-afleidingen ECG binnen referentiebereiken op screening en dag 2. (Zie paragrafen 8.1 en 8.2; en bijlage B, tabel 2, tabel 3 en tabel 4).

   Uitzonderingen op BP-, HR- en laboratoriumtestwaarden met normale bereiken zijn:

   • Abnormale HR en BP bij de eerste meting kunnen nog twee keer worden herhaald, waarbij de proefpersoon tussen de metingen gedurende ten minste 5 minuten rust volgens paragraaf 8.1.6.
   • Proefpersonen met baseline HR >/= 45 tot 50 bpm kunnen worden geaccepteerd als verder gezonde volwassenen met een bekende voorgeschiedenis van asymptomatische bradycardie.
   • Proefpersonen met baseline SBP tot 140 mmHg en DBP tot 90 mmHg kunnen worden geaccepteerd als ze verder gezond zijn.
   • Een laboratoriumwaarde van graad 1 is toegestaan ​​als deze door de onderzoeker niet als klinisch significant wordt beschouwd, met uitzondering van ALT, AST, AP, BUN, urine-eiwit, serumcreatinine of geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR).

3. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, dienen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van screening tot 30 dagen na toediening.

   • Opmerking 1: Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal is (gedefinieerd als een voorgeschiedenis van >/=1 jaar spontane amenorroe en een FSH-waarde >40 IU/L), of permanent chirurgisch gesteriliseerd is.
   • Opmerking 2: Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten: (a) chirurgische sterilisatiemethoden, zoals het afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie, salpingectomie, hysterectomie of succesvolle vernietiging van de eileiders (bijv. Essure(R)) met gedocumenteerde radiologische bevestigingstest ten minste 90 dagen na de procedure, of (b) langwerkende omkeerbare anticonceptie, zoals progestageen-afgevende subdermale implantaten, koperen intra-uteriene apparaten (IUD's), levonorgestrel-afgevende spiraaltjes.
   • Opmerking 3: Een proefpersoon die niet seksueel actief is en zich onthoudt van geslachtsgemeenschap kan worden ingeschreven en de onthouding kan worden gedocumenteerd.

4. Mannen, inclusief gesteriliseerde mannen, die geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen om consistent condooms te gebruiken vanaf IMP-toediening tot ten minste 30 dagen na toediening, en moeten er ook mee instemmen gedurende dezelfde periode geen sperma te doneren.

   *Opmerking: een proefpersoon die niet seksueel actief is en zich onthoudt van geslachtsgemeenschap kan worden ingeschreven en de onthouding kan worden gedocumenteerd.

5. BMI 18,0 tot 32,0 kg/m^2 (inclusief) en lichaamsgewicht niet minder dan 50 kg.
6. Onderwerpen met normaal gehoor, d.w.z. symmetrisch gehoor met luchtgeleidingsdrempels niet slechter dan 20 dB gehoorverlies voor de frequenties 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilateraal.
7. Normale (reproduceerbaarheid 70% of beter) van vervormingsproduct otoakoestische emissies (DPOAE's).
8. Normale otoscopische bevindingen in de oren, normale beweeglijkheid van het trommelvlies en stapediale reflex aanwezig.

9. Vanaf de ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot het laatste vervolgbezoek moeten proefpersonen bereid zijn blootstelling aan luide muziek of lawaai te vermijden.

   *Opmerking: het vermijden van lawaai omvat continu gebruik van oortjes op hoog volume, het bijwonen van luide concerten of dansevenementen, of het gebruik van vuurwapens of het bijwonen van vuurwerk.

10. Normale longfunctie met geforceerd expiratoir volume in de eerste seconde (FEV1) voorspeld >/= 80% en FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC) > 70%.
11. Proefpersonen moeten bereid zijn om overmatige lichaamsbeweging te vermijden binnen 48 uur voorafgaand aan de dosering tot ontslag uit de CTU op dag 3, en 24 uur vóór elk vervolgbezoek (dag 14 +/- 3 dagen en dag 30 +/- 4 dagen) .
12. Geen voorgeschiedenis van acute koorts of infectieziekte gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de toediening van het IMP.
13. Geen voorgeschiedenis van infectie van de onderste luchtwegen binnen 4 weken voorafgaand aan de screening.
14. Zorg voor voldoende veneuze toegang voor infusie en bloedafname.

Uitsluitingscriteria:

Alles moet met NEE worden beantwoord om de proefpersoon in aanmerking te laten komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Zogende vrouwtjes.

   Medische en chirurgische geschiedenis:

2. Elke voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor aminoglycosiden.
3. Elke voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen, astma, urticaria of andere ernstige allergische diathese.
4. Elke voorgeschiedenis van seizoensgebonden allergieën met aanhoudende symptomen gedurende meer dan een week voorafgaand aan de dosering waarvoor glucocorticoïden en/of frequent gebruik van antihistaminica nodig zijn voor de behandeling.

5. Elke voorgeschiedenis van een chronische aandoening die het risico voor de proefpersoon kan verhogen of de eindpuntbeoordeling kan verstoren, of elke onstabiele chronische ziekte.

   • Opmerking 1: Instabiele chronische ziekte wordt gedefinieerd door de behoefte aan frequente medische interventies die leiden tot een verandering in medicatie en/of vereiste ziekenhuisopname, operatie of een invasieve procedure of bezoek aan de spoedeisende hulp/spoedeisende hulp.
   • Opmerking 2: Elke chronische ziekte die binnen 90 dagen na screening is gediagnosticeerd, is uitgesloten.
6. De geschiedenis van een psychiatrische medische aandoening waarvoor ziekenhuisopname in de afgelopen 5 jaar nodig was of de patiënt wordt door de onderzoeker als psychologisch onstabiel beschouwd.

7. Voorgeschiedenis van acute of chronische problemen met gehoor en/of evenwicht in de afgelopen 24 maanden.

   -Opmerking: Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot het gebruik van een gehoorapparaat, hoofdletsel leidend tot otologische schade, tumor van het hoofd of de nek, auto-immuunziekte van het binnenoor, tinnitus, vestibulaire ziekte, gehoorneurinoom, endolymfatische hydrops en/of de ziekte van Menière , perilymfatische fistel, otitis media, labyrintitis, plotseling gehoorverlies, bekend retrocochleair gehoorverlies, conductief gehoorverlies van meer dan 10 dB bij elke frequentie, gehoorgang en/of middenooraandoening inclusief ontsteking of effusie, pathologische tympanometrie.

8. Verleden verwonding of operatie aan het midden- of binnenoor.

   -Opmerking: Myringotomie of trommelvliesinsertie in de kindertijd met volledige genezing en normale gehoortest zijn uitgesloten.

9. Familiegeschiedenis van gehoorverlies vóór de leeftijd van 60 jaar.

10. Proefpersonen die eerdere intolerantie of contra-indicaties hebben gehad voor medicijnen die tijdens bronchoscopie zijn aangevraagd voor sedatie of anesthesie.

    -Opmerking: Deze omvatten benzodiazepinen of topische anesthetica (lidocaïne of xylocaïne) inclusief omkeringsmiddelen zoals flumazenil.

    Laboratoriumonderzoeken:

11. Positieve serumzwangerschapstest voor vrouwen bij screening of urinezwangerschapstest bij check-in.

12. Positieve test op HIV-antilichamen, hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBsAg) of anti-hepatitis C-virus antilichamen (anti-HCV).

    Voorafgaande medicatie:

13. Gebruik van een voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie voorafgaand aan de dosis IMP

    -Opmerking: Uitzonderingen zijn hormonale anticonceptiva, die tijdens het onderzoek zijn toegestaan, en solitaire doses tot 1.000 mg paracetamol.

14. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) vóór toediening.

15. Geplande deelname aan een klinische onderzoeksstudie die behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of bloedafname of andere invasieve beoordelingen vereist tijdens de studieperiode (screening tot laatste bezoek).

    Levensstijlbeperkingen:

16. Meer dan laag risico alcoholgebruik (mannen: >/= 24 g pure alcohol regelmatig per dag; vrouwen: >/= 12 g pure alcohol regelmatig per dag) gedurende de afgelopen 3 maanden.
17. Elke geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik of een positieve alcohol-ademanalysetest.
18. Verdenking van ongeoorloofd drugsgebruik/misbruik of positieve urinedrugscreentest.

19. Geschiedenis van >/=10 pakjaren roken, of geschiedenis van enig nicotinegebruik in de 6 maanden vóór check-in (dag -2) of positieve urine cotinine-screening bij check-in.

    • Opmerking 1: Nicotineproducten omvatten sigaretten, e-sigaretten, pijp, sigaar, pruimtabak, nicotinepleister.
    • Opmerking 2: Een positieve cotinine in de urine bij de screening is toegestaan ​​als deze bij het inchecken negatief is (dag -2).
20. Cafeïnehoudende dranken/voedingsmiddelen zijn verboden binnen 48 uur vóór toediening tot dag 3 van de proef. Tijdens de follow-upperiode is de consumptie beperkt tot niet meer dan 3 kopjes of equivalent per dag.
21. Door de onderzoeker beoordeeld als blootstelling aan beroepslawaai met een hoog risico tijdens het proces (bijv. bouwplaatswerkers, militairen, enz.).
22. Bloed- of plasmadonatie van 500 ml binnen 3 maanden of meer dan 100 ml binnen 30 dagen vóór ondertekening van geïnformeerde toestemming of geplande donatie vóór voltooiing van deze studie.