Sikkerhet for intravenøs apramycin hos voksne

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonen leser og signerer Informed Consent Form (ICF) og samtykker i å få bronkoskopi med bronkoalveolær skylling under sedasjon eller lett anestesi og overholde studieprosedyrene.

2. Friske mannlige eller ikke-gravide, ikke-ammende kvinnelige forsøkspersoner i alderen 18 til 45 år (begge inkludert) på doseringstidspunktet.

   *Merk 1: Bestemmes av sykehistorie (MH), medisinbruk, fysisk undersøkelse (PE) og vitale tegn, kliniske laboratorietester og 12-avlednings-EKG innenfor referanseområder ved screening og dag-2. (Se avsnitt 8.1 og 8.2; og vedlegg B, tabell 2, tabell 3 og tabell 4).

   Unntak fra BP-, HR- og laboratorietestverdier med normalverdier er:

   • Unormal HR og BP ved første måling kan gjentas to ganger til mens forsøkspersonen hviler mellom målingene i minst 5 minutter i henhold til avsnitt 8.1.6.
   • Personer med baseline HR >/= 45 til 50 bpm kan aksepteres dersom ellers friske voksne med kjent asymptomatisk bradykardi i anamnesen.
   • Personer med baseline SBP opptil 140 mmHg og DBP opptil 90 mmHg kan aksepteres dersom de ellers er friske.
   • En laboratorieverdi som er grad 1 vil tillates hvis den ikke anses å være klinisk signifikant av etterforskeren, med unntak av ALT, AST, AP, BUN, urinprotein, serumkreatinin eller estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR)

3. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder bør bruke svært effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for screening til 30 dager etter dosering.

   • Merknad 1: En kvinne anses som fertil med mindre postmenopausal (definert som historie med >/=1 år med spontan amenoré og et FSH-nivå >40 IE/L), eller permanent kirurgisk sterilisert.
   • Merknad 2: Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer: (a) kirurgiske steriliseringsmetoder, som tubal ligering, bilateral oophorektomi, salpingektomi, hysterektomi eller vellykket tubal obliterasjon (f.eks. Essure(R)) med dokumentert radiologisk bekreftelsestest minst 90 dager etter prosedyren, eller (b) langtidsvirkende reversibel prevensjon, slik som progestinfrigjørende subdermale implantater, intrauterin kobberutstyr (IUD), levonorgestrel-frigjørende spiral.
   • Merknad 3: En forsøksperson som ikke er seksuelt aktiv og avstår fra seksuell omgang kan registreres og avholdenhet dokumenteres.

4. Menn, inkludert vasektomiserte menn, som har seksuell omgang med kvinner i fertil alder, må godta konsistent bruk av kondomer fra IMP-administrasjon gjennom minst 30 dager etter dosering, og må også godta å ikke donere sæd i løpet av samme tidsperiode.

   *Merk: En forsøksperson som ikke er seksuelt aktiv og avstår fra seksuell omgang kan registreres og avholdenhet dokumenteres.

5. BMI 18,0 til 32,0 kg/m^2 (inkludert) og kroppsvekt ikke mindre enn 50 kg.
6. Personer med normal hørsel, dvs. symmetrisk hørsel med luftledningsterskler som ikke er verre enn 20 dB hørselstap for frekvensene 0,5-1-2-4-6-8 kHz bilateralt.
7. Normal (reproduserbarhet 70 % eller bedre) av forvrengningsproduktets otoakustiske utslipp (DPOAE).
8. Normale otoskopiske funn i ørene, normal trommehinnemobilitet og stapedial refleks tilstede.

9. Fra signering av informert samtykke til siste oppfølgingsbesøk, må forsøkspersonene være villige til å unngå eksponering for høy musikk eller støy.

   *Merk: Unngå støy for å inkludere kontinuerlig bruk av øretelefoner med høyt volum, delta på høylytte konserter eller dansearrangementer, eller bruk av skytevåpen eller delta på fyrverkeri.

10. Normal lungefunksjon med Forced Expiratory Volume in the first second (FEV1) predikert >/= 80 % og FEV1/Forced Vital Capacity (FVC) > 70 %.
11. Forsøkspersonene må være villige til å unngå overdreven fysisk trening innen 48 timer før dosering frem til utskrivning fra CTU på dag 3, og 24 timer før hvert oppfølgingsbesøk (dag 14 +/- 3 dager og dag 30 +/- 4 dager) .
12. Ingen historie med akutt febril eller infeksjonssykdom i minst 7 dager før administrering av IMP.
13. Ingen historie med nedre luftveisinfeksjon innen 4 uker før screening.
14. Ha tilstrekkelig venetilgang for infusjon og blodtap.

Ekskluderingskriterier:

Alle må svares NEI for at faget skal være kvalifisert for studiedeltakelse:

1. Ammende hunner.

   Medisinsk og kirurgisk historie:

2. Enhver historie med overfølsomhet overfor aminoglykosider.
3. Enhver historie med legemiddeloverfølsomhet, astma, urticaria eller annen alvorlig allergisk diatese.
4. Enhver historie med sesongmessige allergier med pågående symptomer i mer enn en uke før dosering som krever glukokortikoider og/eller hyppig bruk av antihistaminer for behandling.

5. Enhver historie med en kronisk tilstand som kan øke risikoen for å utsette eller forstyrre endepunktsvurdering, eller enhver ustabil kronisk sykdom.

   • Merknad 1: Ustabil kronisk sykdom er definert ved behov for hyppige medisinske intervensjoner som fører til endring i medisiner og/eller nødvendig sykehusinnleggelse, kirurgi eller en invasiv prosedyre eller akuttmottak/besøk.
   • Merknad 2: Enhver kronisk sykdom som har blitt diagnostisert innen 90 dager etter screening er ekskludert.
6. Historien om enhver psykiatrisk medisinsk tilstand som har krevd sykehusinnleggelse i løpet av de siste 5 årene eller emne anses som psykologisk ustabil av etterforskeren.

7. Anamnese med akutte eller kroniske problemer med hørsel og/eller balanse de siste 24 månedene.

   -Merk: Disse inkluderer, men ikke begrenset til, bruk av høreapparat, hodeskade som fører til otologisk skade, svulst i hodet eller nakken, autoimmun sykdom i det indre øret, tinnitus, vestibulær sykdom, auditivt neurinom, endolymfatisk hydrops og/eller Menieres sykdom , perilymfatisk fistel, mellomørebetennelse, labyrintitt, plutselig hørselstap, kjent retrocochleær hørselsnedsettelse, konduktivt hørselstap over 10 dB uansett frekvens, øregang og/eller mellomøresykdom inkludert betennelse eller effusjon, patologisk tympanometri.

8. Tidligere skade eller operasjon i mellom- eller indre øre.

   -Merk: Myringotomi eller innsetting av trommehinne i barndommen med fullstendig helbredelse og normal hørselstest er utelukket.

9. Familiehistorie med hørselstap før fylte 60 år.

10. Personer som tidligere har hatt intoleranse eller kontraindikasjoner mot medisiner, søkte om sedasjon eller anestesi under bronkoskopi.

    -Merk: Disse inkluderer benzodiazepiner eller aktuelle anestesimidler (lidokain eller xylokain) inkludert reverseringsmidler som flumazenil.

    Laboratorieundersøkelser:

11. Positiv serumgraviditetstest for kvinner ved screening eller uringraviditetstest ved innsjekking.

12. Positiv test for HIV-antistoffer, hepatitt B-virus overflateantigen (HBsAg), eller anti-hepatitt C-virus antistoffer (anti-HCV).

    Tidligere medisinering:

13. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie medisiner før dosen av IMP

    -Merk: Unntak er hormonelle prevensjonsmidler, som er tillatt gjennom hele studien, og enkeltdoser på opptil 1000 mg paracetamol.

14. Bruk av et hvilket som helst undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider (den som er lengst) før dosering.

15. Planlagt deltakelse i en klinisk forskningsstudie som krever behandling med et studiemedikament eller blodprøvetaking eller andre invasive vurderinger i løpet av studieperioden (screening frem til siste besøk).

    Livsstilsbegrensninger:

16. Mer enn lavrisiko alkoholforbruk (menn: >/= 24 g ren alkohol regelmessig per dag; kvinner: >/= 12 g ren alkohol regelmessig per dag) de siste 3 månedene.
17. Enhver historie med alkohol- eller narkotikamisbruk eller positiv alkoholalkotest.
18. Mistanke om ulovlig narkotikabruk/misbruk eller positiv urinprøve.

19. Historikk med >/= 10 pakkeår røyking, eller historie med nikotinbruk i 6 måneder før innsjekking (dag -2) eller positiv urin-kotininskjerm ved innsjekking.

    • Merknad 1: Nikotinprodukter inkluderer sigaretter, e-sigaretter, pipe, sigar, tyggetobakk, nikotinplaster.
    • Merknad 2: En positiv urinkotinin ved screening er tillatt hvis negativ ved innsjekking (dag -2).
20. Koffeinholdige drikker/matvarer er forbudt innen 48 timer før dosering til dag 3 av forsøket. I oppfølgingsperioden er forbruket begrenset til ikke mer enn 3 kopper eller tilsvarende per dag.
21. Bedømt av etterforskeren til å ha høy risiko for yrkesmessig støyeksponering under forsøket (f.eks. byggeplassarbeidere, militærarbeidere, etc.).
22. Blod- eller plasmadonasjon på 500 ml innen 3 måneder eller mer enn 100 ml innen 30 dager før du signerer informert samtykke eller planlagt donasjon før fullføring av denne studien.