Sicherheit von intravenösem Apramycin bei Erwachsenen

Einschlusskriterien:

1. Der Proband liest und unterschreibt die Einverständniserklärung (ICF) und erklärt sich damit einverstanden, eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage unter Sedierung oder leichter Anästhesie durchzuführen und die Studienverfahren einzuhalten.

2. Gesunde männliche oder nicht schwangere, nicht stillende weibliche Probanden im Alter von 18 bis 45 Jahren (beide einschließlich) zum Zeitpunkt der Dosierung.

   *Anmerkung 1: Bestimmt durch Anamnese (MH), Medikamenteneinnahme, körperliche Untersuchung (PE) und Vitalfunktionen, klinische Labortests und 12-Kanal-EKG innerhalb der Referenzbereiche beim Screening und Tag 2. (Siehe Abschnitte 8.1 und 8.2; und Anhang B, Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4).

   Ausnahmen von Blutdruck-, Herzfrequenz- und Labortestwerten, die im Normalbereich liegen, sind:

   • Anormale HF und BP bei der ersten Messung können noch zweimal wiederholt werden, wobei sich der Proband zwischen den Messungen gemäß Abschnitt 8.1.6 für mindestens 5 Minuten ausruht.
   • Patienten mit einer Ausgangs-HF >/= 45 bis 50 bpm können akzeptiert werden, wenn sie ansonsten gesunde Erwachsene mit bekannter asymptomatischer Bradykardie in der Vorgeschichte sind.
   • Patienten mit einem Ausgangs-SBP von bis zu 140 mmHg und einem DBP von bis zu 90 mmHg können akzeptiert werden, wenn sie ansonsten gesund sind.
   • Ein Laborwert von Grad 1 ist zulässig, wenn er vom Prüfarzt nicht als klinisch signifikant erachtet wird, mit Ausnahme von ALT, AST, AP, BUN, Urinprotein, Serumkreatinin oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR).

3. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten ab dem Zeitpunkt des Screenings bis 30 Tage nach der Verabreichung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden.

   • Hinweis 1: Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist postmenopausal (definiert als Vorgeschichte von >/=1 Jahr spontaner Amenorrhoe und einem FSH-Wert von >40 IE/l) oder dauerhaft chirurgisch sterilisiert.
   • Anmerkung 2: Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören: (a) chirurgische Sterilisationsmethoden wie Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie, Salpingektomie, Hysterektomie oder erfolgreiche Tubenverödung (z. B. Essure®) mit dokumentiertem radiologischem Bestätigungstest mindestens 90 Tage danach des Eingriffs oder (b) lang wirkende reversible Kontrazeption, wie z.
   • Anmerkung 3: Eine Person, die nicht sexuell aktiv ist und auf Geschlechtsverkehr verzichtet, kann eingeschrieben und die Abstinenz dokumentiert werden.

4. Männer, einschließlich vasektomierter Männer, die Geschlechtsverkehr mit Frauen im gebärfähigen Alter haben, müssen der konsequenten Verwendung von Kondomen bei der IMP-Verabreichung bis mindestens 30 Tage nach der Verabreichung zustimmen und sich auch verpflichten, während dieses Zeitraums kein Sperma zu spenden.

   *Hinweis: Ein Proband, der nicht sexuell aktiv ist und auf Geschlechtsverkehr verzichtet, kann eingeschrieben und die Abstinenz dokumentiert werden.

5. BMI 18,0 bis 32,0 kg/m^2 (einschließlich) und Körpergewicht nicht weniger als 50 kg.
6. Probanden mit normalem Gehör, d. h. symmetrischem Hören mit Luftleitungsschwellen von nicht schlechter als 20 dB Hörverlust für die Frequenzen 0,5-1-2-4-6-8 kHz beidseitig.
7. Normal (Reproduzierbarkeit 70 % oder besser) der otoakustischen Verzerrungsproduktemissionen (DPOAEs).
8. Normaler otoskopischer Befund in den Ohren, normale Trommelfellbeweglichkeit und Stapedialreflex vorhanden.

9. Von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum letzten Nachsorgebesuch müssen die Probanden bereit sein, laute Musik oder Lärm zu vermeiden.

   *Hinweis: Lärmvermeidung umfasst die kontinuierliche Verwendung von Ohrhörern bei hoher Lautstärke, den Besuch lauter Konzerte oder Tanzveranstaltungen oder die Verwendung von Schusswaffen oder den Besuch von Feuerwerken.

10. Normale Lungenfunktion mit vorhergesagtem forciertem Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) >/= 80 % und FEV1/Forced Vital Capacity (FVC) > 70 %.
11. Die Probanden müssen bereit sein, übermäßige körperliche Betätigung innerhalb von 48 h vor der Verabreichung bis zur Entlassung aus der CTU an Tag 3 und 24 h vor jedem Nachsorgebesuch (Tag 14 +/- 3 Tage und Tag 30 +/- 4 Tage) zu vermeiden. .
12. Keine Vorgeschichte einer akuten fieberhaften oder infektiösen Erkrankung für mindestens 7 Tage vor der Verabreichung des IMP.
13. Keine Vorgeschichte einer Infektion der unteren Atemwege innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
14. Sorgen Sie für einen angemessenen venösen Zugang für Infusionen und Blutentnahmen.

Ausschlusskriterien:

Alle müssen mit NEIN beantwortet werden, damit der Proband für die Studienteilnahme in Frage kommt:

1. Stillende Weibchen.

   Medizinische und chirurgische Vorgeschichte:

2. Jede Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Aminoglykoside.
3. Jegliche Vorgeschichte von Arzneimittelüberempfindlichkeit, Asthma, Urtikaria oder anderen schweren allergischen Diathesen.
4. Jegliche Vorgeschichte von saisonalen Allergien mit anhaltenden Symptomen für mehr als eine Woche vor der Dosierung, die Glukokortikoide und/oder häufige Anwendung von Antihistaminika zur Behandlung erfordern.

5. Jede Vorgeschichte einer chronischen Erkrankung, die das Risiko für den Probanden erhöhen oder die Endpunktbewertung beeinträchtigen kann, oder jede instabile chronische Erkrankung.

   • Anmerkung 1: Eine instabile chronische Erkrankung wird durch die Notwendigkeit häufiger medizinischer Eingriffe definiert, die zu einer Änderung der Medikation und/oder einem erforderlichen Krankenhausaufenthalt, einer Operation oder einem invasiven Eingriff oder einem Besuch in der Notaufnahme/Notfallversorgung führen.
   • Anmerkung 2: Alle chronischen Krankheiten, die innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening diagnostiziert wurden, sind ausgeschlossen.
6. Die Anamnese einer psychiatrischen Erkrankung, die in den letzten 5 Jahren einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder das Subjekt wird vom Ermittler als psychisch instabil angesehen.

7. Vorgeschichte akuter oder chronischer Hör- und/oder Gleichgewichtsprobleme in den letzten 24 Monaten.

   -Hinweis: Dazu gehören unter anderem die Verwendung von Hörgeräten, Kopfverletzungen, die zu otologischen Schäden führen, Kopf- oder Halstumoren, Autoimmunerkrankungen des Innenohrs, Tinnitus, Vestibulariserkrankungen, Hörneurinome, Hydrops endolymphaticus und/oder Morbus Meniere , perilymphatische Fistel, Otitis media, Labyrinthitis, plötzlicher Hörverlust, bekannte retrocochleäre Schwerhörigkeit, Schallleitungsschwerhörigkeit von mehr als 10 dB bei jeder Frequenz, Gehörgangs- und/oder Mittelohrerkrankung einschließlich Entzündung oder Erguss, pathologische Tympanometrie.

8. Frühere Verletzungen oder Operationen am Mittel- oder Innenohr.

   -Hinweis: Myringotomie oder Paukenröhrcheneinlage im Kindesalter mit vollständiger Heilung und normalem Hörtest sind ausgeschlossen.

9. Hörverlust in der Familie vor dem 60.

10. Probanden, die zuvor eine Unverträglichkeit oder Kontraindikationen für Medikamente hatten, die während der Bronchoskopie zur Sedierung oder Anästhesie angewendet wurden.

    -Hinweis: Dazu gehören Benzodiazepine oder topische Anästhetika (Lidocain oder Xylocain), einschließlich Gegenmittel wie Flumazenil.

    Laboruntersuchungen:

11. Positiver Serum-Schwangerschaftstest für Frauen beim Screening oder Urin-Schwangerschaftstest beim Check-in.

12. Positiver Test auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV).

    Vorherige Medikation:

13. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten vor der IMP-Dosis

    -Hinweis: Ausnahmen sind hormonelle Verhütungsmittel, die während der gesamten Studie zugelassen sind, und Einzeldosen bis zu 1.000 mg Paracetamol.

14. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung.

15. Geplante Teilnahme an einer klinischen Forschungsstudie, die eine Behandlung mit einem Studienmedikament oder Blutabnahmen oder andere invasive Untersuchungen während des Studienzeitraums erfordert (Screening bis zum letzten Besuch).

    Einschränkungen des Lebensstils:

16. Mehr als risikoarmer Alkoholkonsum (Männer: >/= 24 g reiner Alkohol regelmäßig pro Tag; Frauen: >/= 12 g reiner Alkohol regelmäßig pro Tag) in den letzten 3 Monaten.
17. Jede Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder positiver Alkoholtest.
18. Verdacht auf illegalen Drogenkonsum / -missbrauch oder positiver Urin-Drogenscreeningtest.

19. Vorgeschichte von >/=10 Packungsjahren Rauchen oder Vorgeschichte von Nikotinkonsum in den 6 Monaten vor dem Check-in (Tag -2) oder positiver Cotinin-Test im Urin beim Check-in.

    • Anmerkung 1: Nikotinprodukte umfassen Zigaretten, E-Zigaretten, Pfeifen, Zigarren, Kautabak, Nikotinpflaster.
    • Hinweis 2: Ein positives Urin-Cotinin beim Screening ist zulässig, wenn es beim Check-in (Tag -2) negativ ist.
20. Koffeinhaltige Getränke/Nahrungsmittel sind innerhalb von 48 Stunden vor der Einnahme bis Tag 3 der Studie verboten. Während der Nachbeobachtungszeit ist der Konsum auf nicht mehr als 3 Tassen oder Äquivalent pro Tag beschränkt.
21. Nach Einschätzung des Ermittlers während des Prozesses eine berufsbedingte Lärmbelastung mit hohem Risiko (z. B. Baustellenarbeiter, Militärarbeiter usw.).
22. Blut- oder Plasmaspende von 500 ml innerhalb von 3 Monaten oder mehr als 100 ml innerhalb von 30 Tagen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung oder geplanter Spende vor Abschluss dieser Studie.