Fáze 1 klinické studie s lenvatinibem, pembrolizumabem a hypofrakcionovanou radiační terapií pánve pro pMMR recidivující/neresekabilní karcinom endometria

Kritéria pro zařazení:

1. Biopsií prokázaná rekurentní pMMR EC po samotné operaci nebo de novo neresekabilní pMMR EC, pro kterou byla jako vhodný terapeutický přístup určena externí radiační terapie (EBRT). Mezi vhodné histologie nádoru patří: endometrioidní adenokarcinom, adenokarcinom s dlaždicovou diferenciací, mucinózní, smíšený karcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk a histologie serózního adenokarcinomu, jak je stanoveno tkání z archivního vzorku nebo nově získaného jádra nebo biopsie z lézí . U pacientů s recidivujícím onemocněním delším než šest měsíců (>6 měsíců) musí být získána čerstvá biopsie.
2. Měřitelné onemocnění o velikosti alespoň 1,0 cm definované v RECIST 1.1 na zobrazovacích studiích s alespoň jedním (1) místem lokalizovaným v pánvi a/nebo vagíně bez jakýchkoli ložisek mimopánevního onemocnění (včetně paraaortální oblasti nebo inguinální oblasti). stehenní lymfatické uzliny).13
3. Pacienti musí mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2 (Karnofsky skóre ≥50). Viz PŘÍLOHA A.
4. Pacienti musí mít podtyp(y) tumoru pMMR.

5. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Systémová laboratorní hodnota Hematologický Absolutní počet neutrofilů (ANC)

   • 1 500 buněk/mm³ krevních destiček
   • 100 000 buněk/mm³ hemoglobinu

   • 9,0 g/dl Renal Serum kreatininu nebo Namísto kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl) lze také použít změřenou nebo vypočítanou clearance kreatininu glomerulární filtraci (GFR)

     ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo CrCl ≥ 40 ml/min Celkový bilirubin v jaterním séru

   • 2,5 mg/dl CrCl by se mělo vypočítat na institucionální standard.
6. Účastnice ve fertilním věku (ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nebyly bez menstruace déle než 1 rok) by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce současně nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity pro kurz studie a po dobu alespoň 120 dnů po poslední studijní dávce. Další informace naleznete v části 4.8.
7. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
8. Ženy ve věku ≥ 18 let.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří jsou v současné době ve studii nebo se účastnili studie zkoumané látky nebo používali zkoušené zařízení do 4 týdnů od první dávky studijní léčby.
2. Pacientky s nedostatkem opravy Mismatch (dMMR) a karcinomy endometria.
3. Pacientky s dMMR a děložními karcinosarkomy.

4. Pacienti se známými aktivními metastázami do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou.

   VÝJIMKA: Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami, včetně předchozího ozáření mozku, se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 3 měsíců před první dávkou studijní léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu) nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se metastáz v mozku, neužívají steroidy alespoň 28 dní před studovanou léčbou a nebyli předtím ozařováni lebkou po dobu alespoň 3 měsíců před studovanou léčbou.

5. Pacienti se známou další malignitou, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu.

   VÝJIMKY zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.

6. Předchozí léčba lenvatinibem, anti-programovanou buněčnou smrtí-1(PD)-1, anti-PD-L1 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
7. Pacientky, u kterých je plánována vaginální brachyterapie v rámci ozařování pánve, jak určí jejich ošetřující lékař (lékaři).
8. Žádná předchozí radiační terapie vagíny, pánve nebo břicha nebude povolena.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo jiného závažného zdravotního stavu nebo sociálních situací, které by podle úsudku zkoušejícího (zkoušejících) narušovaly nebo omezovaly dodržování požadavků studie/léčby .

10. Podávání systémové steroidní terapie nebo jakékoli jiné formy imunosupresivní terapie během 21 dnů před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidy nebo imunosupresiva) a/nebo vyžadující substituční léčbu (tj. tyroxin, inzulín nebo fyziologickou náhradu kortikosteroidů terapie nedostatečnosti nadledvin či hypofýzy apod.) se nepovažuje za formu systémové léčby.

11. Důkaz intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
12. Důkaz o nekontrolované hypertenzi, jak je zdokumentován ve zdravotnické dokumentaci pacienta.
13. Známé psychiatrické onemocnění/stav nebo poruchy související se zneužíváním látek, které by podle úsudku zkoušejícího (zkoušejících) narušovaly spolupráci s požadavky studie.
14. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

15. Pacienti s nekontrolovanou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), která je definována takto:

    1. Léčba antivirovou terapií pro
    2. Mít před zařazením virovou nálož HIV ≥ 400 kopií/ml.

16. Pacienti s nekontrolovanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo kteří jsou chronickými nosiči infekce hepatitidy B, která je definována jako:

    1. Reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg-pozitivní), nedetekovatelná nebo nízká HBV DNA a s normálními hladinami ALT, kteří nejsou léčeni HBV
    2. Jedinci, kteří mají sérologické důkazy o vyřešené předchozí infekci HBV (tj. HBSAg-negativní a pozitivní na protilátky proti jádrové hepatitidě B (pozitivní na jádro proti hepatitidě B)
17. Pacienti s aktivní neléčenou infekcí virem hepatitidy C (HCV) nebo pacienti, kteří nedokončili svůj antivirový režim proti HCV. Pacienti s infekcí HCV v anamnéze se mohou této studie zúčastnit, pokud je hladina jejich HCV ribonukleové kyseliny (RNA) pod limitem kvantifikace.
18. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní léčby.
19. Pacient má aktivní infekci Mycobacterium tuberculosis (tuberkulóza nebo TBC).
20. Interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Bazettova vzorce (QTcB) ≥ 480 ms.
21. Pacient souběžně dostávající další biologickou léčbu.
22. Pacienti s narušenou schopností rozhodování.
23. Pacienti, kteří se nezotavili po velké operaci.