Faza 1 badania klinicznego lenwatynibu, pembrolizumabu i hipofrakcjonowanej radioterapii miednicy w przypadku pMMR nawracającego/nieoperacyjnego raka endometrium

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone biopsją nawrotowe pMMR EC po samym zabiegu lub nieoperacyjne pMMR EC de novo, dla których radioterapia wiązką zewnętrzną (EBRT) została uznana za odpowiednią metodę terapeutyczną. Histologie guzów kwalifikujących się obejmują: gruczolakorak endometrioidalny, gruczolakorak z różnicowaniem płaskonabłonkowym, śluzowy, rak mieszany, rak niezróżnicowany, gruczolakorak jasnokomórkowy i gruczolakorak surowiczy histologie określone na podstawie tkanki z próbki archiwalnej lub nowo uzyskanej biopsji rdzeniowej lub wycinającej zmiany nowotworowej . W przypadku pacjentów z nawrotem choroby trwającym dłużej niż sześć miesięcy (>6 miesięcy) należy pobrać świeżą biopsję.
2. Mierzalna choroba o wielkości co najmniej 1,0 cm zdefiniowana przez RECIST 1.1 w badaniach obrazowych z co najmniej jednym (1) miejscem zlokalizowanym w miednicy i/lub pochwie bez ognisk choroby poza miednicą (w tym okolice aorty lub pachwiny) węzły chłonne udowe).13
3. Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (punktacja Karnofsky'ego ≥50). Patrz ZAŁĄCZNIK A.
4. Pacjenci muszą mieć podtyp(y) guza pMMR.

5. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)

   • 1500 komórek/mm³ płytek krwi
   • 100 000 komórek/mm³ Hemoglobina

   • Kreatynina w surowicy 9,0 g/dL Zmierzono lub obliczono klirens kreatyniny Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również zastosować zamiast klirensu kreatyniny lub kreatyniny (CrCl)

     ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) lub CrCl ≥ 40 ml/min Bilirubina całkowita w surowicy wątrobowej

   • 2,5 mg/dL a CrCl należy obliczyć zgodnie z normą instytucjonalną.
6. Kobiety w wieku rozrodczym (które nie były sterylizowane chirurgicznie lub nie miesiączkowały przez ponad 1 rok) powinny wyrazić chęć stosowania 2 metod antykoncepcji jednocześnie lub być sterylne chirurgicznie lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej na czas kursu badania i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej. Aby uzyskać więcej informacji, patrz Sekcja 4.8.
7. Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
8. Kobiety w wieku ≥18 lat.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub uczestniczyli w badaniu badanego środka lub używali eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
2. Pacjenci z niedoborem naprawy niedopasowania (dMMR) i rakiem endometrium.
3. Pacjenci z dMMR i mięsakami macicy.

4. Pacjenci ze stwierdzonymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

   WYJĄTEK: Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, w tym poddawani wcześniej napromienianiu mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów na progresję w badaniach obrazowych przez co najmniej 3 miesiące przed pierwszą dawką badanego leku i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych) , nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu, nie stosują sterydów przez co najmniej 28 dni przed badanym leczeniem i nie otrzymywali wcześniejszego naświetlania czaszki przez co najmniej 3 miesiące przed badanym leczeniem.

5. Pacjenci ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia.

   WYJĄTKI obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej.

6. Wcześniejsze leczenie lenwatynibem, anty-1(PD)-1 anty-programowana śmierć komórki, anty-PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
7. Pacjentki, u których planowana jest brachyterapia dopochwowa w ramach napromieniania miednicy, zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego.
8. Niedozwolona jest wcześniejsza radioterapia pochwy, miednicy lub brzucha.
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub inne poważne schorzenia lub sytuacje społeczne, które w ocenie badacza (badaczy) mogłyby zakłócać lub ograniczać zgodność z wymogami badania/leczeniem .

10. Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

    Uwaga: Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, która w ciągu ostatnich 2 lat wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) i/lub wymagających leczenia zastępczego (tj. tyroksyny, insuliny lub fizjologicznego kortykosteroidu) terapia niedoczynności kory nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

11. Dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub czynne, niezakaźne zapalenie płuc.
12. Dowody na niekontrolowane nadciśnienie, udokumentowane w dokumentacji medycznej pacjenta.
13. Znana choroba/stan psychiczny lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które w ocenie badacza(ów) mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
14. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się zajścia w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

15. Pacjenci z niekontrolowanym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), które definiuje się następująco:

    1. Terapia przeciwwirusowa dla
    2. Przed włączeniem miano wirusa HIV ≥400 kopii/ml.

16. Pacjenci z niekontrolowanym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub będący przewlekłymi nosicielami zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, które definiuje się jako:

    1. Reakcja na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg-dodatni), niewykrywalne lub niskie DNA HBV oraz z prawidłowym poziomem AlAT, którzy nie są leczeni HBV
    2. Osoby, które mają serologiczne dowody na ustąpienie wcześniejszego zakażenia HBV (tj. HBSAg-ujemne i dodatnie przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (pozytywne rdzeniowo przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B)
17. Pacjenci z czynnym, nieleczonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub którzy nie ukończyli schematu leczenia przeciwwirusowego HCV. Pacjenci z zakażeniem HCV w wywiadzie mogą uczestniczyć w tym badaniu, jeśli poziom kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest poniżej granicy oznaczalności.
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
19. Pacjent ma aktywne zakażenie Mycobacterium tuberculosis (gruźlica lub gruźlica).
20. Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Bazetta (QTcB) ≥ 480 ms.
21. Pacjent otrzymujący jednocześnie dodatkową terapię biologiczną.
22. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji.
23. Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po poważnej operacji.