Klinische fase 1-studie van lenvatinib, pembrolizumab en gehypofractioneerde bekkenbestralingstherapie voor pMMR recidiverend/inoperabel endometriumcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Biopsie-bewezen recidiverende pMMR EC na een operatie alleen of de novo inoperabele pMMR EC voor wie uitwendige bestralingstherapie (EBRT) is vastgesteld als een geschikte therapeutische benadering. In aanmerking komende tumorhistologieën zijn onder andere: endometrioïde adenocarcinoom, adenocarcinoom met plaveiseldifferentiatie, mucineus, gemengd carcinoom, ongedifferentieerd carcinoom, clear cell adenocarcinoom en sereus adenocarcinoom histologieën zoals bepaald door weefsel van een archiefmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie . Voor patiënten met een recidiverende ziekte langer dan zes maanden (>6 maanden), moet een nieuwe biopsie worden verkregen.
2. Meetbare ziekte van ten minste 1,0 cm in omvang gedefinieerd door RECIST 1.1 op beeldvormingsonderzoeken met ten minste één (1) plaats in het bekken en/of de vagina zonder enige foci van extra-bekkenziekte (inclusief de para-aorta-regio of lies- femorale lymfeklieren).13
3. Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2 hebben (Karnofsky-score ≥50). Zie BIJLAGE A.
4. Patiënten moeten pMMR-tumorsubtype(s) hebben.

5. Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   Systeem Laboratoriumwaarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC)

   • 1.500 cellen/mm³ Bloedplaatjes
   • 100.000 cellen/mm³ hemoglobine

   • 9,0 g/dl nierserumcreatinine of gemeten of berekende creatinineklaring glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring (CrCl)

     ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of CrCl ≥ 40 ml/min Leverserum totaal bilirubine

   • Per instellingsnorm dient 2,5 mg/dL a CrCl te worden berekend.
6. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd (degenen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of niet meer dan 1 jaar zonder menstruatie zijn geweest) moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie tegelijkertijd te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit voor de cursus van de studie en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste studiedosis. Zie paragraaf 4.8 voor meer informatie.
7. Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
8. Vrouwen van ≥18 jaar oud.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
2. Patiënten met Mismatch Repair Deficient (dMMR) en endometriumcarcinomen.
3. Patiënten met dMMR en baarmoedercarcinosarcomen.

4. Patiënten met bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

   UITZONDERING: Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen, inclusief eerdere hersenbestraling, mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde) , geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen, geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling en geen eerdere bestraling van de schedel hebben gehad gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de studiebehandeling.

5. Patiënten met een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist.

   UITZONDERINGEN zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.

6. Eerdere behandeling met lenvatinib, anti-geprogrammeerde celdood-1(PD)-1, anti-PD-L1 of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes.
7. Patiënten die gepland zijn om vaginale brachytherapie te krijgen als hun bekkenverhogende bestralingskuur zoals bepaald door hun behandelend arts(en).
8. Voorafgaande radiotherapie aan de vagina, het bekken of de buik is niet toegestaan.
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of andere ernstige medische aandoeningen of sociale situaties die naar het oordeel van de onderzoeker(s) de naleving van de studievereisten/behandelingen zouden verstoren of beperken .

10. Systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie ontvangen binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Patiënten met een actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig hebben gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen) en/of die vervangende therapie nodig hebben (d.w.z. thyroxine, insuline of vervanging van fysiologische corticosteroïden). therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

11. Bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
12. Bewijs van ongecontroleerde hypertensie zoals gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt.
13. Bekende psychiatrische ziekte/aandoening of stoornissen door middelenmisbruik die naar het oordeel van de onderzoeker(s) de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
14. Is zwanger of geeft borstvoeding of verwacht zwanger te worden binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

15. Patiënten met een ongecontroleerde infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), die als volgt wordt gedefinieerd:

    1. Behandeling met antivirale therapie voor
    2. Een hiv-virusbelasting van ≥ 400 kopieën/ml hebben voorafgaand aan inschrijving.

16. Patiënten met een ongecontroleerde infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of die chronisch drager zijn van een hepatitis B-infectie, wat wordt gedefinieerd als:

    1. Hepatitis B-oppervlakte-antigeenreactief (HbsAg-positief), niet-detecteerbaar of laag HBV-DNA en met normale ALAT-waarden die geen HBV-therapie ondergaan
    2. Personen met serologisch bewijs van een verdwenen eerdere HBV-infectie (dwz HBSAg-negatief en anti-core hepatitis B-antilichaampositief (anti-Hepatitis B-core-positief)
17. Patiënten met een actieve, onbehandelde infectie met het hepatitis C-virus (HCV) of die hun antivirale HCV-regime niet hebben voltooid. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie kunnen aan dit onderzoek deelnemen als hun HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-niveau onder de kwantificeringsgrens ligt.
18. Levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
19. Patiënt heeft een actieve infectie met Mycobacterium tuberculosis (tuberculose of tbc).
20. Een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Bazett (QTcB) ≥ 480 msec.
21. Patiënt die gelijktijdig aanvullende biologische therapie krijgt.
22. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen.
23. Patiënten die niet zijn hersteld van een grote operatie.