Klinische Phase-1-Studie mit Lenvatinib, Pembrolizumab und hypofraktionierter Strahlentherapie des Beckens bei rezidivierendem/inoperablem Endometriumkarzinom mit pMMR

Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie nachgewiesene rezidivierende pMMR-EK nach alleiniger Operation oder de novo nicht resezierbare pMMR-EK, für die eine externe Strahlentherapie (EBRT) als geeigneter therapeutischer Ansatz bestimmt wurde. Zu den in Frage kommenden Tumorhistologien gehören: endometrioides Adenokarzinom, Adenokarzinom mit Plattenepitheldifferenzierung, muzinöses, gemischtes Karzinom, undifferenziertes Karzinom, klarzelliges Adenokarzinom und seröse Adenokarzinom-Histologien, bestimmt anhand von Gewebe aus einer Archivprobe oder einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion . Bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung, die länger als sechs Monate (> 6 Monate) dauern, muss eine frische Biopsie entnommen werden.
2. Messbare Erkrankung von mindestens 1,0 cm Größe, definiert durch RECIST 1.1 in bildgebenden Studien mit mindestens einer (1) Stelle im Becken und/oder der Vagina ohne Herde einer extrapelvinen Erkrankung (einschließlich der paraaortalen Region oder der Leistengegend). Oberschenkellymphknoten).13
3. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2 (Karnofsky-Score ≥50) aufweisen. Siehe ANHANG A.
4. Die Patienten müssen pMMR-Tumorsubtypen haben.

5. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

   System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC)

   • 1.500 Zellen/mm³ Thrombozyten
   • 100.000 Zellen/mm³ Hämoglobin

   • 9,0 g/dL Nierenserum-Kreatinin oder Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CrCl) verwendet werden

     ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder CrCl ≥ 40 ml/min Gesamtbilirubin im Leberserum

   • 2,5 mg/dL a CrCl sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
6. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr nicht mehr ohne Menstruation waren) sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung gleichzeitig anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Kurs auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten der Studie und für mindestens 120 Tage nach der letzten Studiendosis. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 4.8.
7. Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
8. Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die sich derzeit in einer Studie mit einem Prüfpräparat befinden oder daran teilgenommen haben oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet haben.
2. Patientinnen mit Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) und Endometriumkarzinomen.
3. Patienten mit dMMR und Uteruskarzinosarkomen.

4. Patienten mit bekannten Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.

   AUSNAHME: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen, einschließlich vorheriger Bestrahlung des Gehirns, können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt). , keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben, vor der Studienbehandlung mindestens 28 Tage lang keine Steroide verwendet haben und mindestens 3 Monate vor der Studienbehandlung keine vorherige Schädelbestrahlung erhalten haben.

5. Patienten mit einer bekannten zusätzlichen Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert.

   AUSNAHMEN umfassen Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.

6. Vorherige Behandlung mit Lenvatinib, Anti-Programmierter Zelltod-1(PD)-1, Anti-PD-L1 oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt.
7. Patientinnen, die geplant sind, eine vaginale Brachytherapie als ihren Becken-Boost-Bestrahlungsverlauf zu erhalten, wie von ihrem behandelnden Arzt/ihren behandelnden Ärzten festgelegt.
8. Eine vorherige Strahlentherapie der Vagina, des Beckens oder des Bauches ist nicht zulässig.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder andere schwerwiegende Erkrankungen oder soziale Situationen, die nach Einschätzung des/der Prüfarztes/der Prüfärzte die Einhaltung der Studienanforderungen/Behandlungen beeinträchtigen oder einschränken würden .

10. Erhalten einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    Hinweis: Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln) und/oder eine Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder physiologischer Kortikosteroidersatz) benötigten Therapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz etc.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.

11. Hinweise auf eine interstitielle Lungenerkrankung oder eine aktive, nicht infektiöse Pneumonitis.
12. Nachweis einer unkontrollierten Hypertonie, wie in der Krankenakte des Patienten dokumentiert.
13. Bekannte psychiatrische Erkrankungen/Zustände oder Drogenmissbrauchsstörungen, die nach Einschätzung des Ermittlers/der Ermittler die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

15. Patienten mit einer unkontrollierten Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die wie folgt definiert ist:

    1. Antivirale Therapiebehandlung für
    2. Haben Sie vor der Registrierung eine HIV-Viruslast von ≥ 400 Kopien / ml.

16. Patienten mit unkontrollierter Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder chronische Träger einer Hepatitis-B-Infektion, die wie folgt definiert ist:

    1. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv (HbsAg-positiv), nicht nachweisbare oder niedrige HBV-DNA und mit normalen ALT-Spiegeln, die keine HBV-Therapie erhalten
    2. Personen mit serologischem Nachweis einer abgeklungenen früheren HBV-Infektion (d. h. HBSAg-negativ und Anti-Core-Hepatitis-B-Antikörper-positiv (Anti-Hepatitis-B-Core-positiv)
17. Patienten mit aktiver, unbehandelter Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion oder Patienten, die ihre antivirale HCV-Therapie nicht abgeschlossen haben. Patienten mit einer HCV-Infektion in der Vorgeschichte können an dieser Studie teilnehmen, wenn ihr HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Spiegel unter der Bestimmungsgrenze liegt.
18. Erhaltener Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
19. Der Patient hat eine aktive Mycobacterium tuberculosis-Infektion (Tuberkulose oder TB).
20. Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Bazett-Formel (QTcB) ≥ 480 ms.
21. Patient, der gleichzeitig eine zusätzliche biologische Therapie erhält.
22. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit.
23. Patienten, die sich von einer größeren Operation nicht erholt haben.