Studio clinico di fase 1 di Lenvatinib, Pembrolizumab e radioterapia pelvica ipofrazionata per carcinoma endometriale recidivante/non resecabile pMMR

Criterio di inclusione:

1. EC pMMR recidivante comprovato da biopsia dopo intervento chirurgico da solo o CE pMMR non resecabile de novo per i quali la radioterapia a fasci esterni (EBRT) è stata determinata come approccio terapeutico appropriato. Le istologie tumorali idonee includono quanto segue: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma con differenziazione squamosa, carcinoma mucinoso, carcinoma misto, carcinoma indifferenziato, adenocarcinoma a cellule chiare e istologie di adenocarcinoma sieroso determinate dal tessuto da un campione d'archivio o dal nucleo appena ottenuto o dalla biopsia escissionale di una lesione tumorale . Per i pazienti con malattia ricorrente superiore a sei mesi (> 6 mesi), è necessario ottenere una nuova biopsia.
2. Malattia misurabile di almeno 1,0 cm di dimensione definita da RECIST 1.1 su studi di imaging con almeno un (1) sito localizzato nella pelvi e/o nella vagina senza alcun focolaio di malattia extra-pelvica (compresa la regione para-aortica o inguinale- linfonodi femorali).13
3. I pazienti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2 (punteggio di Karnofsky ≥50). Vedi APPENDICE A.
4. I pazienti devono avere sottotipi di tumore pMMR.

5. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC)

   • 1.500 cellule/mm³ Piastrine
   • 100.000 cellule/mm³ Emoglobina

   • 9,0 g/dL Renale Creatinina sierica o Misurata o calcolata una clearance della creatinina La velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina (CrCl)

     ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o CrCl ≥ 40 mL/min Bilirubina totale sierica epatica

   • 2,5 mg/dL a CrCl dovrebbe essere calcolato secondo lo standard istituzionale.
6. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile (quelle che non sono state sterilizzate chirurgicamente o non sono state senza mestruazioni per> 1 anno) dovrebbero essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite contemporaneamente o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dello studio. Per ulteriori informazioni, vedere la Sezione 4.8.
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
8. Donne di età ≥18 anni.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che sono attualmente o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
2. Pazienti con deficit di riparazione del mismatch (dMMR) e carcinomi endometriali.
3. Pazienti con dMMR e carcinosarcomi uterini.

4. Pazienti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

   ECCEZIONE: i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate, inclusa la precedente irradiazione cerebrale, possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale) , non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione, non stanno usando steroidi per almeno 28 giorni prima del trattamento in studio e non hanno ricevuto una precedente irradiazione cranica per almeno 3 mesi prima del trattamento in studio.

5. Pazienti con un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo.

   ECCEZIONI includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa.

6. Trattamento precedente con lenvatinib, anti-morte cellulare programmata-1(PD)-1, anti-PD-L1 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
7. Pazienti che devono ricevere la brachiterapia vaginale come ciclo di radiazioni per il potenziamento pelvico, come determinato dal/i medico/i curante/i.
8. Non sarà consentita alcuna precedente radioterapia alla vagina, al bacino o all'addome.
9. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o altre gravi condizioni mediche o situazioni sociali che a giudizio dello sperimentatore (i) interferirebbero o limiterebbero la conformità con i requisiti/trattamenti dello studio .

10. Ricezione di terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: pazienti con malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad es. con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori) e/o che richiedono terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o sostituzione fisiologica con corticosteroidi) terapia per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

11. Evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
12. Evidenza di ipertensione incontrollata come documentato nella cartella clinica del paziente.
13. Malattia/condizione psichiatrica nota o disturbi da abuso di sostanze che, a giudizio del/i ricercatore/i, interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
14. È incinta o sta allattando o prevede di concepire entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

15. Pazienti con infezione incontrollata da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), definita come segue:

    1. Trattamento di terapia antivirale per
    2. Avere una carica virale dell'HIV ≥400 copie/mL prima dell'arruolamento.

16. Pazienti con infezione incontrollata da virus dell'epatite B (HBV) o che sono portatori cronici di infezione da epatite B, definita come:

    1. Antigene di superficie dell'epatite B reattivo (HbsAg-positivo), HBV DNA non rilevabile o basso e con livelli normali di ALT che non sono in terapia per l'HBV
    2. Individui che hanno evidenza sierologica di una precedente infezione da HBV risolta (vale a dire, HBSAg-negativi e anticorpi anti-core dell'epatite B positivi (anti-Epatite B core-positivi)
17. Pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite C (HCV) non trattata o che non hanno completato il loro regime antivirale per l'HCV. I pazienti con una storia di infezione da HCV possono partecipare a questo studio se il loro livello di acido ribonucleico (RNA) dell'HCV è inferiore al limite di quantificazione.
18. - Ricevuto vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
19. Il paziente ha un'infezione attiva da Mycobacterium tuberculosis (tubercolosi o tubercolosi).
20. Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Bazett (QTcB) ≥ 480 msec.
21. Paziente sottoposto a concomitante terapia biologica aggiuntiva.
22. Pazienti con ridotta capacità decisionale.
23. Pazienti che non si sono ripresi da interventi chirurgici importanti.