Essai clinique de phase 1 sur le lenvatinib, le pembrolizumab et la radiothérapie pelvienne hypofractionnée pour le carcinome de l'endomètre récurrent/non résécable pMMR

Critère d'intégration:

1. CE pMMR récurrente prouvée par biopsie après chirurgie seule ou CE pMMR non résécable de novo pour laquelle la radiothérapie externe (EBRT) a été déterminée comme une approche thérapeutique appropriée. Les histologies tumorales éligibles sont les suivantes : adénocarcinome endométrioïde, adénocarcinome à différenciation squameuse, mucineux, carcinome mixte, carcinome indifférencié, adénocarcinome à cellules claires et histologies d'adénocarcinome séreux déterminées par des tissus provenant d'un échantillon d'archives ou d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale . Pour les patients atteints d'une maladie récurrente supérieure à six mois (> 6 mois), une nouvelle biopsie doit être obtenue.
2. Maladie mesurable d'au moins 1,0 cm de taille définie par RECIST 1.1 sur des études d'imagerie avec au moins un (1) site situé dans le bassin et/ou le vagin sans aucun foyer de maladie extra-pelvienne (y compris la région para-aortique ou inguinale- ganglions lymphatiques fémoraux).13
3. Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 (score de Karnofsky ≥ 50). Voir ANNEXE A.
4. Les patients doivent avoir un ou des sous-types de tumeur pMMR.

5. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   Système Valeur de laboratoire Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC)

   • 1 500 cellules/mm³ Plaquettes
   • 100 000 cellules/mm³ Hémoglobine

   • 9,0 g/dL Rénal Créatinine sérique ou Débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré ou calculé de la clairance de la créatinine peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CrCl)

     ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou CrCl ≥ 40 mL/min Hépatique Bilirubine totale sérique

   • 2,5 mg/dL a CrCl doit être calculée selon la norme institutionnelle.
6. Les participantes en âge de procréer (celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu leurs règles depuis plus d'un an) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception en même temps ou être chirurgicalement stériles ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant le cours de l'étude et pendant au moins 120 jours après la dernière dose de l'étude. Pour plus d'informations, reportez-vous à la section 4.8.
7. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
8. Femmes âgées de ≥18 ans.

Critère d'exclusion:

1. Patients qui participent actuellement ou ont participé à une étude d'un agent expérimental ou qui ont utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
2. Patientes atteintes de déficit de réparation des mésappariements (dMMR) et de carcinomes de l'endomètre.
3. Patientes atteintes de dMMR et de carcinosarcomes utérins.

4. Patients présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

   EXCEPTION : Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées, y compris ayant reçu une irradiation cérébrale antérieure, peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins 3 mois avant la première dose du traitement à l'étude et que tout symptôme neurologique soit revenu à la valeur initiale) , n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion, n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 28 jours avant le traitement de l'étude et n'ont pas reçu d'irradiation crânienne antérieure pendant au moins 3 mois avant le traitement de l'étude.

5. Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif.

   Les EXCEPTIONS comprennent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus qui a subi un traitement potentiellement curatif.

6. Traitement antérieur par lenvatinib, anti-mort cellulaire programmée-1(PD)-1, anti-PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des cellules T ou les voies de contrôle.
7. Les patientes qui doivent recevoir une curiethérapie vaginale dans le cadre de leur programme de radiothérapie de renforcement pelvien, tel que déterminé par leur(s) médecin(s) traitant(s).
8. Aucune radiothérapie antérieure du vagin, du bassin ou de l'abdomen ne sera autorisée.
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque ou d'autres problèmes médicaux graves ou situations sociales qui, de l'avis du ou des investigateurs, interféreraient ou limiteraient le respect des exigences / traitements de l'étude .

10. Recevoir une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 21 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

    Remarque : Patients atteints d'une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) et/ou nécessitant un traitement substitutif (c'est-à-dire thyroxine, insuline ou corticothérapie de remplacement physiologique traitement de l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

11. Preuve de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse.
12. Preuve d'hypertension non contrôlée telle que documentée dans le dossier médical du patient.
13. Maladie / condition psychiatrique connue ou troubles liés à la toxicomanie qui, de l'avis du ou des enquêteurs, interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
14. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

15. Patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) non maîtrisé, défini comme suit :

    1. Traitement de thérapie antivirale pour
    2. Avoir une charge virale VIH ≥400 copies/mL avant l'inscription.

16. Patients infectés par le virus de l'hépatite B (VHB) non maîtrisé ou porteurs chroniques d'une infection par le virus de l'hépatite B, définie comme :

    1. Réactif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg-positif), ADN du VHB indétectable ou faible, et avec des taux d'ALT normaux qui ne sont pas sous traitement contre le VHB
    2. Les personnes qui ont des preuves sérologiques d'une infection antérieure par le VHB résolue (c'est-à-dire AgHBS négatif et anticorps anti-core de l'hépatite B positifs (anti-Hepatitis B core -positif)
17. Patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) actif et non traité ou qui n'ont pas terminé leur traitement antiviral contre le VHC. Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC peuvent participer à cette étude si leur taux d'acide ribonucléique (ARN) du VHC est inférieur à la limite de quantification.
18. A reçu le vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
19. Le patient a une infection active à Mycobacterium tuberculosis (tuberculose ou TB).
20. Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) ≥ 480 msec.
21. Patient recevant simultanément un traitement biologique supplémentaire.
22. Patients dont la capacité de décision est altérée.
23. Patients qui ne se sont pas remis d'une intervention chirurgicale majeure.