Ensayo clínico de fase 1 de lenvatinib, pembrolizumab y radioterapia pélvica hipofraccionada para el carcinoma endometrial recurrente/no resecable pMMR

Criterios de inclusión:

1. EC pMMR recurrente comprobada por biopsia después de cirugía sola o EC pMMR no resecable de novo para quienes se ha determinado que la radioterapia de haz externo (EBRT) es un enfoque terapéutico apropiado. Las histologías tumorales elegibles incluyen las siguientes: histologías de adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma con diferenciación escamosa, carcinoma mucinoso, mixto, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras y adenocarcinoma seroso según lo determinado por tejido de una muestra de archivo o biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral . Para pacientes con enfermedad recurrente por más de seis meses (>6 meses), se debe obtener una biopsia fresca.
2. Enfermedad medible de al menos 1,0 cm de tamaño definida por RECIST 1.1 en estudios de imágenes con al menos un (1) sitio ubicado en la pelvis y/o la vagina sin ningún foco de enfermedad extrapélvica (incluida la región paraaórtica o inguinal). ganglios linfáticos femorales).13
3. Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2 (puntuación de Karnofsky ≥50). Ver APÉNDICE A.
4. Los pacientes deben tener subtipos de tumores pMMR.

5. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

   Sistema Laboratorio Valor Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

   • 1.500 células/mm³ Plaquetas
   • 100.000 células/mm³ Hemoglobina

   • 9,0 g/dl de creatinina sérica renal o una tasa de filtración glomerular (TFG) medida o calculada para el aclaramiento de creatinina también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina (CrCl)

     ≤ 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) o CrCl ≥ 40 ml/min Bilirrubina sérica total hepática

   • Se debe calcular 2,5 mg/dL a CrCl según el estándar institucional.
6. Las participantes femeninas en edad fértil (aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado sin menstruación durante más de 1 año) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos al mismo tiempo o ser estériles quirúrgicamente o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio y durante al menos 120 días después de la última dosis del estudio. Para obtener más información, consulte la Sección 4.8.
7. Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
8. Mujeres de edad ≥18 años.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que actualmente se encuentran o han participado en un estudio de un agente en investigación o que usaron un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
2. Pacientes con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) y carcinomas de endometrio.
3. Pacientes con dMMR y carcinosarcomas uterinos.

4. Pacientes con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

   EXCEPCIÓN: Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas, incluida la irradiación cerebral previa, pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base) , no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, no está usando esteroides durante al menos 28 días antes del tratamiento del estudio y no ha recibido irradiación craneal previa durante al menos 3 meses antes del tratamiento del estudio.

5. Pacientes con una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

   Las EXCEPCIONES incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

6. Tratamiento previo con lenvatinib, anti-muerte celular programada-1 (PD)-1, anti-PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control.
7. Pacientes que tienen planificado recibir braquiterapia vaginal como tratamiento de radiación de refuerzo pélvico según lo determinen los médicos tratantes.
8. No se permitirá radioterapia previa en la vagina, la pelvis o el abdomen.
9. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca u otra afección médica grave o situaciones sociales que, a juicio de los investigadores, interferirían o limitarían el cumplimiento de los requisitos/tratamientos del estudio. .

10. Recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Pacientes con enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) y/o que requieren terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o reemplazo fisiológico de corticosteroides terapia para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

11. Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
12. Evidencia de hipertensión no controlada documentada en la historia clínica del paciente.
13. Enfermedad/condición psiquiátrica conocida o trastornos por abuso de sustancias que, a juicio de los investigadores, interferirían con la cooperación con los requisitos del estudio.
14. Está embarazada o amamantando o espera concebir dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

15. Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no controlada, que se define de la siguiente manera:

    1. Tratamiento de terapia antiviral para
    2. Tener una carga viral del VIH ≥400 copias/mL antes de la inscripción.

16. Pacientes con infección por el virus de la hepatitis B (VHB) no controlada o que son portadores crónicos de la infección por hepatitis B, que se define como:

    1. Reacción al antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg-positivo), ADN del VHB indetectable o bajo, y con niveles normales de ALT que no están en terapia contra el VHB
    2. Individuos que tienen evidencia serológica de una infección previa por VHB resuelta (es decir, HBSAg negativo y anticuerpo anti-core de hepatitis B positivo (anti-Hepatitis B core-positivo)
17. Pacientes con infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) no tratada o que no hayan completado su régimen antiviral contra el VHC. Los pacientes con antecedentes de infección por el VHC pueden participar en este estudio si su nivel de ácido ribonucleico (ARN) del VHC está por debajo del límite de cuantificación.
18. Recibió la vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
19. El paciente tiene una infección activa por Mycobacterium tuberculosis (tuberculosis o TB).
20. Un intervalo QT corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg.
21. Paciente que recibe terapia biológica adicional concurrente.
22. Pacientes con capacidad de decisión disminuida.
23. Pacientes que no se han recuperado de una cirugía mayor.