Fase 1 klinisk forsøg med Lenvatinib, Pembrolizumab og hypofraktioneret bækkenstrålebehandling til pMMR tilbagevendende/ikke-operabelt endometriekarcinom

Inklusionskriterier:

1. Biopsi-bevist tilbagevendende pMMR EC efter operation alene eller de novo inoperabel pMMR EC, for hvem ekstern strålebehandling (EBRT) er blevet bestemt som en passende terapeutisk tilgang. Kvalificerede tumorhistologier omfatter følgende: endometrioid adenokarcinom, adenokarcinom med pladeeplade differentiering, mucinøst, blandet karcinom, udifferentieret karcinom, klarcellet adenokarcinom og serøst adenokarcinom histologier som bestemt af væv fra en arkivprøve af en biopsikerne i arkivet eller en nyligt opnået tumorlæselse . For patienter med tilbagevendende sygdom mere end seks måneder (>6 måneder) skal der tages en frisk biopsi.
2. Målbar sygdom på mindst 1,0 cm i størrelse defineret af RECIST 1.1 på billeddiagnostiske undersøgelser med mindst ét ​​(1) sted placeret i bækkenet og/eller skeden uden nogen foci af ekstra-bækkensygdom (herunder para-aorta-regionen eller lyske- lårbenslymfeknuder).13
3. Patienter skal have Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2 (Karnofsky-score ≥50). Se BILAG A.
4. Patienter skal have pMMR-tumorsubtype(r).

5. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC)

   • 1.500 celler/mm³ blodplader
   • 100.000 celler/mm³ hæmoglobin

   • 9,0 g/dL nyreserumkreatinin eller målt eller beregnet en kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)

     ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller CrCl ≥ 40 mL/min Hepatisk serum total bilirubin

   • 2,5 mg/dL en CrCl bør beregnes pr. institutionel standard.
6. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder (dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været uden menstruation i >1 år) bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder på samme tid eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet under kurset af undersøgelsen og i mindst 120 dage efter den sidste undersøgelsesdosis. For mere information, se afsnit 4.8.
7. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
8. Kvinder i alderen ≥18 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der i øjeblikket er i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller brugte et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
2. Patienter med mismatch reparationsmangel (dMMR) og endometriekarcinomer.
3. Patienter med dMMR og uterine carcinosarcomer.

4. Patienter med kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.

   UNDTAGELSE: Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, inklusive tidligere bestråling af hjernen, kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline) , har ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser, bruger ikke steroider i mindst 28 dage før undersøgelsesbehandling og har ikke modtaget forudgående kraniebestråling i mindst 3 måneder før undersøgelsesbehandling.

5. Patienter med en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling.

   UNDTAGELSER omfatter basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.

6. Forudgående behandling med lenvatinib, anti-programmeret celledød-1(PD)-1, anti-PD-L1 eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways.
7. Patienter, der er planlagt til at modtage vaginal brachyterapi som deres bækkenforstærkende strålingsforløb som bestemt af deres behandlende læge(r).
8. Ingen forudgående strålebehandling til skeden, bækkenet eller maven vil være tilladt.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller andre alvorlige medicinske tilstande eller sociale situationer, som efter investigator(erne) vurderer ville forstyrre eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav/behandlinger .

10. Modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 21 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Patienter med aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler) og/eller som har behov for erstatningsbehandling (dvs. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning) behandling for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

11. Bevis på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
12. Bevis for ukontrolleret hypertension som dokumenteret i patientens journal.
13. Kendte psykiatriske sygdomme/tilstande eller stofmisbrugslidelser, som efter efterforskerens vurdering ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.
14. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

15. Patienter med ukontrolleret human immundefektvirus (HIV) infektion, som er defineret som følger:

    1. Antiviral terapi behandling til
    2. Hav en HIV-virusmængde på ≥400 kopier/ml før tilmelding.

16. Patienter med ukontrolleret hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller som er kroniske bærere af hepatitis B-infektion, som er defineret som:

    1. Hepatitis B overfladeantigen reaktivt (HbsAg-positivt), ikke-detekterbart eller lavt HBV-DNA og med normale ALT-niveauer, som ikke er i HBV-behandling
    2. Personer, der har serologiske beviser for en løst tidligere HBV-infektion (dvs. HBSAg-negativ og anti-kerne hepatitis B-antistofpositiv (anti-hepatitis B-kerne-positiv)
17. Patienter med aktiv, ubehandlet hepatitis C-virus (HCV) infektion, eller som ikke har afsluttet deres HCV antivirale regime. Patienter med en historie med HCV-infektion kan deltage i denne undersøgelse, hvis deres HCV-ribonukleinsyre (RNA) niveau er under kvantificeringsgrænsen.
18. Modtog levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
19. Patienten har aktiv Mycobacterium tuberculosis-infektion (tuberkulose eller TB).
20. Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 msek.
21. Patient, der samtidig modtager yderligere biologisk behandling.
22. Patienter med nedsat beslutningsevne.
23. Patienter, der ikke er kommet sig efter større operation.