Fase 1 klinisk studie av Lenvatinib, Pembrolizumab og hypofraksjonert bekkenstrålebehandling for pMMR tilbakevendende/ikke-opererbart endometriekarsinom

Inklusjonskriterier:

1. Biopsibevist residiverende pMMR EC etter kirurgi alene eller de novo ikke-opererbar pMMR EC for hvem ekstern strålebehandling (EBRT) er blitt bestemt som en passende terapeutisk tilnærming. Kvalifiserte tumorhistologier inkluderer følgende: endometrioid adenokarsinom, adenokarsinom med plateepiteldifferensiering, mucinøst, blandet karsinom, udifferensiert karsinom, klarcellet adenokarsinom og serøst adenokarsinom, bestemt av vev fra en arkivprøve av en svulstprøve eller nylig innhentet svulstbiopsi. . For pasienter med tilbakevendende sykdom mer enn seks måneder (>6 måneder) må det tas en ny biopsi.
2. Målbar sykdom på minst 1,0 cm i størrelse definert av RECIST 1.1 på bildestudier med minst ett (1) sted lokalisert i bekkenet og/eller skjeden uten foci av ekstra-bekkensykdom (inkludert para-aorta-regionen eller inguinal- femorale lymfeknuter).13
3. Pasienter må ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatus på 0-2 (Karnofsky-score ≥50). Se APPENDIKS A.
4. Pasienter må ha pMMR-tumorsubtype(r).

5. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   Systemlaboratorieverdi Hematologisk absolutt nøytrofiltall (ANC)

   • 1500 celler/mm³ blodplater
   • 100 000 celler/mm³ Hemoglobin

   • 9,0 g/dL nyreserumkreatinin eller målt eller beregnet en kreatininclearance glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance (CrCl)

     ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) eller CrCl ≥ 40 mL/min Hepatisk serum totalt bilirubin

   • 2,5 mg/dL en CrCl bør beregnes per institusjonsstandard.
6. Kvinnelige deltakere i fertil alder (de som ikke har blitt kirurgisk sterilisert eller ikke har vært uten menstruasjon i >1 år) bør være villige til å bruke 2 prevensjonsmetoder samtidig eller være kirurgisk sterile eller avstå fra heteroseksuell aktivitet under kurset av studien og i minst 120 dager etter siste studiedose. For mer informasjon, se avsnitt 4.8.
7. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
8. Kvinner ≥18 år.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som for øyeblikket er i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller brukte et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen.
2. Pasienter med mismatch reparasjonsmangel (dMMR) og endometriekarsinomer.
3. Pasienter med dMMR og livmorkarsinosarkomer.

4. Pasienter med kjente metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.

   UNNTAK: Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, inkludert som har mottatt tidligere hjernebestråling, kan delta forutsatt at de er stabile (uten bevis på progresjon ved bildediagnostikk i minst 3 måneder før første dose av studiebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline) , har ingen tegn på nye eller forstørrende hjernemetastaser, bruker ikke steroider i minst 28 dager før studiebehandlingen, og har ikke mottatt tidligere kranial bestråling i minst 3 måneder før studiebehandlingen.

5. Pasienter med en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling.

   UNNTAK inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.

6. Tidligere behandling med lenvatinib, anti-programmert celledød-1(PD)-1, anti-PD-L1 eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier.
7. Pasienter som planlegges å motta vaginal brakyterapi som deres bekkenforsterkningsforløp av stråling som bestemt av deres behandlende lege(r).
8. Ingen tidligere strålebehandling til skjeden, bekkenet eller magen er tillatt.
9. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller andre alvorlige medisinske tilstander eller sosiale situasjoner som etter etterforskerens(e) vurdering ville forstyrre eller begrense etterlevelsen av studiekrav/behandlinger .

10. Får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 21 dager før den første dosen av studiebehandlingen.

    Merk: Pasienter med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler) og/eller som trenger erstatningsterapi (dvs. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatning) behandling for binyrebark eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

11. Bevis på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-smittsom pneumonitt.
12. Bevis for ukontrollert hypertensjon som dokumentert i pasientens journal.
13. Kjent psykiatrisk sykdom/tilstand eller ruslidelser som etter etterforskeren(e) vurderer ville forstyrre samarbeidet med kravene i studien.
14. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid innen den anslåtte varigheten av studien, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til og med 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

15. Pasienter med ukontrollert humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, som er definert som følger:

    1. Antiviral terapi behandling for
    2. Ha en HIV-virusmengde ≥400 kopier/ml før påmelding.

16. Pasienter med ukontrollert hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller som er kroniske bærere av hepatitt B-infeksjon, som er definert som:

    1. Hepatitt B overflateantigenreaktivt (HbsAg-positivt), upåviselig eller lavt HBV-DNA, og med normale ALT-nivåer som ikke er på HBV-behandling
    2. Personer som har serologiske bevis på en løst tidligere HBV-infeksjon (dvs. HBSAg-negativ og anti-kjerne hepatitt B-antistoff-positiv (anti-hepatitt B-kjerne-positiv)
17. Pasienter med aktiv, ubehandlet hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon eller som ikke har fullført sitt HCV-antivirale regime. Pasienter med en historie med HCV-infeksjon kan delta i denne studien hvis HCV-ribonukleinsyre (RNA)-nivået er under kvantifiseringsgrensen.
18. Fikk levende vaksine innen 30 dager før første dose av studiebehandlingen.
19. Pasienten har aktiv Mycobacterium tuberculosis-infeksjon (tuberkulose eller tuberkulose).
20. Et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Bazetts formel (QTcB) ≥ 480 msek.
21. Pasient som samtidig får tilleggsbiologisk behandling.
22. Pasienter med nedsatt beslutningsevne.
23. Pasienter som ikke har kommet seg etter større operasjoner.