Фаза 1 клинических испытаний ленватиниба, пембролизумаба и гипофракционированной лучевой терапии таза при рецидивирующей/нерезектабельной карциноме эндометрия pMMR

Критерии включения:

1. Подтвержденный биопсией рецидивирующий EC pMMR после операции или нерезектабельный EC pMMR de novo, для которых дистанционная лучевая терапия (EBRT) была определена как подходящий терапевтический подход. Приемлемые гистологические исследования опухоли включают следующее: эндометриоидная аденокарцинома, аденокарцинома с плоскоклеточной дифференцировкой, муцинозная, смешанная карцинома, недифференцированная карцинома, светлоклеточная аденокарцинома и серозная аденокарцинома. . Для пациентов с рецидивом заболевания более шести месяцев (> 6 месяцев) необходимо получить свежую биопсию.
2. Поддающееся измерению заболевание размером не менее 1,0 см в соответствии с RECIST 1.1 при визуализирующих исследованиях, по крайней мере, с одним (1) очагом, расположенным в тазу и/или влагалище без каких-либо очагов внетазового заболевания (включая парааортальную область или паховую область). бедренные лимфатические узлы).13
3. Пациенты должны иметь функциональный статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2 (оценка по шкале Карновского ≥50). См. ПРИЛОЖЕНИЕ А.
4. Пациенты должны иметь подтип(ы) опухоли pMMR.

5. Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   Система Лабораторное значение Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (ANC)

   • 1500 клеток/мм³ Тромбоциты
   • 100 000 клеток/мм³ Гемоглобин

   • 9,0 г/дл Почечный сывороточный креатинин или Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl)

     ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или CrCl ≥ 40 мл/мин Печень Общий билирубин в сыворотке

   • 2,5 мг/дл CrCl следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
6. Участницы женского пола детородного возраста (те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью одновременно или быть хирургически стерильными или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение курса исследования и в течение как минимум 120 дней после последней исследуемой дозы. Для получения дополнительной информации см. раздел 4.8.
7. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
8. Женщины в возрасте ≥18 лет.

Критерий исключения:

1. Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого агента или использовали исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата.
2. Пациенты с дефицитом восстановления несоответствия (dMMR) и карциномами эндометрия.
3. Пациенты с dMMR и раком матки.

4. Пациенты с известными активными метастазами в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом.

   ИСКЛЮЧЕНИЕ: пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг, в том числе получавшие предшествующее облучение головного мозга, могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум 3 месяцев до первой дозы исследуемого лечения и каких-либо неврологических симптомов вернулись к исходному уровню). , не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг, не принимают стероиды по крайней мере за 28 дней до исследуемого лечения и не подвергались предварительному облучению черепа по крайней мере за 3 месяца до исследуемого лечения.

5. Пациенты с известным дополнительным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения.

   ИСКЛЮЧЕНИЕ включает базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

6. Предшествующее лечение ленватинибом, блокаторами программируемой гибели клеток-1 (PD)-1, анти-PD-L1 или любыми другими антителами или препаратами, специально нацеленными на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
7. Пациентки, которым планируется пройти вагинальную брахитерапию в качестве курса облучения таза, как это определено их лечащим врачом (врачами).
8. Предварительная лучевая терапия влагалища, таза или живота запрещена.
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или другое серьезное заболевание или социальные ситуации, которые, по мнению исследователя (исследователей), могут помешать или ограничить соблюдение требований исследования/лечения. .

10. Прием системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата.

    Примечание. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, которым в течение последних 2 лет требовалось системное лечение (например, с использованием средств, модифицирующих течение болезни, кортикостероидов или иммунодепрессантов) и/или которым требуется заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами). терапия надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и др.) не считается формой системного лечения.

11. Признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
12. Доказательства неконтролируемой артериальной гипертензии, задокументированные в медицинской карте пациента.
13. Известные психические заболевания/состояния или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые, по мнению исследователя (исследователей), могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
14. Беременность или кормление грудью или ожидается зачатие в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

15. Пациенты с неконтролируемой инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), которая определяется следующим образом:

    1. Лечение противовирусной терапией
    2. Иметь вирусную нагрузку ВИЧ ≥400 копий/мл до регистрации.

16. Пациенты с неконтролируемой инфекцией вируса гепатита В (ВГВ) или хронические носители инфекции гепатита В, которая определяется как:

    1. Реактивный поверхностный антиген гепатита В (HbsAg-положительный), неопределяемая или низкая ДНК ВГВ и с нормальным уровнем АЛТ, не получающие терапию ВГВ
    2. Лица, у которых есть серологические признаки разрешенной предшествующей инфекции ВГВ (т. е. HBSAg-отрицательные и положительные анти-ядерные антитела к гепатиту В (анти-гепатит В кор-положительные)
17. Пациенты с активной нелеченой инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), или те, кто не завершил курс противовирусного лечения ВГС. Пациенты с инфекцией ВГС в анамнезе могут участвовать в этом исследовании, если их уровень рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВГС ниже предела количественного определения.
18. Получали живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
19. У пациента активная инфекция Mycobacterium tuberculosis (туберкулез или туберкулез).
20. Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Базетта (QTcB) ≥ 480 мс.
21. Пациент, получающий одновременно дополнительную биологическую терапию.
22. Пациенты с нарушением способности принимать решения.
23. Пациенты, которые не оправились от серьезной операции.