Ensaio Clínico de Fase 1 de Lenvatinibe, Pembrolizumabe e Radioterapia Pélvica Hipofracionada para Carcinoma Endometrial Recorrente/Irressecável de pMMR

Critério de inclusão:

1. EC pMMR recorrente comprovada por biópsia após cirurgia isolada ou EC pMMR irressecável de novo para quem a radioterapia externa (EBRT) foi determinada como uma abordagem terapêutica apropriada. As histologias tumorais elegíveis incluem as seguintes: histologias de adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma com diferenciação escamosa, mucinoso, carcinoma misto, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras e histologias de adenocarcinoma seroso, conforme determinado pelo tecido de uma amostra de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral . Para pacientes com doença recorrente por mais de seis meses (>6 meses), uma nova biópsia deve ser obtida.
2. Doença mensurável de pelo menos 1,0 cm de tamanho definido pelo RECIST 1.1 em estudos de imagem com pelo menos um (1) local localizado na pelve e/ou vagina sem nenhum foco de doença extrapélvica (incluindo a região para-aórtica ou inguinal- gânglios linfáticos femorais).13
3. Os pacientes devem ter status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2 (pontuação de Karnofsky ≥50). Consulte o APÊNDICE A.
4. Os pacientes devem ter subtipo(s) de tumor pMMR.

5. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   Sistema Valor Laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)

   • 1.500 células/mm³ Plaquetas
   • 100.000 células/mm³ Hemoglobina

   • 9,0 g/dL Renal Creatinina sérica ou taxa de filtração glomerular (TFG) de depuração de creatinina medida ou calculada também pode ser usada no lugar da creatinina ou depuração de creatinina (CrCl)

     ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou CrCl ≥ 40 mL/min Hepático Soro bilirrubina total

   • 2,5 mg/dL a CrCl deve ser calculado de acordo com o padrão institucional.
6. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar (aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não ficaram sem menstruação por > 1 ano) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ao mesmo tempo ou ser cirurgicamente estéreis ou abster-se de atividade heterossexual para o curso do estudo e por pelo menos 120 dias após a última dose do estudo. Para obter mais informações, consulte a Seção 4.8.
7. Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
8. Mulheres com idade ≥18 anos.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que estão atualmente ou participaram de um estudo de um agente experimental ou usaram um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
2. Pacientes com reparo deficiente de mismatch (dMMR) e carcinomas endometriais.
3. Pacientes com dMMR e carcinossarcomas uterinos.

4. Pacientes com metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

   EXCEÇÃO: Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas, incluindo irradiação cerebral anterior, podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base) , não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes, não estão usando esteróides por pelo menos 28 dias antes do tratamento do estudo e não receberam irradiação craniana anterior por pelo menos 3 meses antes do tratamento do estudo.

5. Pacientes com malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo.

   EXCEÇÕES incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.

6. Tratamento prévio com lenvatinibe, anti-morte celular programada-1(PD)-1, anti-PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint.
7. Pacientes que planejam receber braquiterapia vaginal como curso de radiação de reforço pélvico, conforme determinado pelo(s) médico(s) assistente(s).
8. Nenhuma radioterapia prévia na vagina, pelve ou abdômen será permitida.
9. Doença intercorrente não controlada, incluindo, entre outros, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou outra condição médica grave ou situações sociais que, no julgamento do(s) investigador(es), interfeririam ou limitariam a conformidade com os requisitos/tratamentos do estudo .

10. Receber terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    Nota: Pacientes com doença autoimune ativa que necessitaram de tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras) e/ou que requerem terapia de reposição (isto é, tiroxina, insulina ou reposição fisiológica de corticosteroides terapia para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

11. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
12. Evidência de hipertensão não controlada conforme documentado no prontuário do paciente.
13. Doença/condição psiquiátrica conhecida ou transtornos de abuso de substâncias que, no julgamento do(s) investigador(es), interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
14. Está grávida ou amamentando ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

15. Pacientes com infecção não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), definida da seguinte forma:

    1. Tratamento de terapia antiviral para
    2. Ter uma carga viral de HIV ≥400 cópias/mL antes da inscrição.

16. Pacientes com infecção não controlada pelo vírus da hepatite B (HBV) ou portadores crônicos de infecção por hepatite B, que é definida como:

    1. Hepatite B antígeno de superfície reativo (HbsAg-positivo), indetectável ou baixo DNA do VHB e com níveis normais de ALT que não estão em terapia para VHB
    2. Indivíduos que têm evidência sorológica de uma infecção prévia por HBV resolvida (ou seja, HBSAg-negativo e anticorpo anti-core da hepatite B positivo (anti-hepatite B core-positivo)
17. Pacientes com infecção ativa pelo vírus da hepatite C (HCV) não tratada ou que não completaram seu regime antiviral para o HCV. Pacientes com histórico de infecção pelo VHC podem participar deste estudo se o nível de ácido ribonucléico (RNA) do VHC estiver abaixo do limite de quantificação.
18. Recebeu a vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
19. O paciente tem infecção ativa por Mycobacterium tuberculosis (tuberculose ou tuberculose).
20. Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Bazett (QTcB) ≥ 480 mseg.
21. Paciente recebendo terapia biológica adicional concomitante.
22. Pacientes com capacidade de decisão prejudicada.
23. Pacientes que não se recuperaram de cirurgias de grande porte.