První studie fáze 1 u člověka s T-buněčnou membránou ukotveným nádorem cíleným na Il12 (Attil12) – terapie T-buňkami u subjektů s pokročilým/metastatickým sarkomem měkkých tkání a kostí

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >= 12 let

2. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický sarkom měkkých tkání nebo kostí

   A. Kohorta expanze osteosarkomu: histologicky potvrzený neresekovatelný recidivující/metastatický osteosarkom

3. Měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1
4. Pacienti musí podstoupit alespoň 1 předchozí linii systémové terapie pro léčbu sarkomu, pokud neexistuje žádná standardní terapie pro konkrétní podtyp sarkomu
5. Od poslední cytotoxické chemoterapie nebo imunoterapie před odběrem leukaferézy/PBMC musí uplynout alespoň 3 týdny. U cílených terapií musí před leukaferézou uplynout alespoň 4 poločasy nebo 3 týdny (podle toho, co je kratší).
6. Před zahájením léčby cyklofosfamidem musí uplynout alespoň 3 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie nebo imunoterapie. U cílených terapií musí před zahájením léčby cyklofosfamidem uplynout alespoň 4 poločasy nebo 3 týdny (podle toho, co je kratší).
7. ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1 (úroveň výkonnosti měřenou Karnofskym pro pacienty ve věku > 16 let nebo Lanskym pro pacienty ve věku ≤ 16 let, viz příloha B)
8. Účastníci musí být ochotni podstoupit biopsii jádrovou jehlou

9. Pacienti musí mít funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 K/ul, hemoglobin > 9 g/dl, krevní destičky > 100 K/mm3
   2. Sérový kreatinin </= 2 mg/dl NEBO clearance kreatininu > 50 ml/min
   3. Aspartátová transamináza (AST) ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), alanin transamináza (ALT) </= 1,5 x ULN, bilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním metody(y) antikoncepce: alespoň jedné vysoce účinné nebo dvou účinných akceptovaných metod antikoncepce, aby se zabránilo početí v průběhu studie takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko těhotenství. Doporučená opatření by měla být použita k minimalizaci rizika nebo otěhotnění po dobu nejméně 1 měsíce před zahájením léčby a během studie u žen po dobu až 3 měsíců po infuzi T buněk. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální
11. Muži musí být ochotni a schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce, jako je latexový kondom, během období dávkování a alespoň 3 měsíce po dokončení podávání studijní látky (infuze T buněk), pokud jsou jejich sexuální partneři WOCBP.
12. Podepsaný informovaný souhlas a případně pediatrický souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Známá citlivost na cyklofosfamid a/nebo studované látky
2. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev, celiakie, Wegenerova syndromu) během posledních 2 let. Nejsou vyloučeni jedinci s dětskou atopií nebo astmatem, vitiligem, alopecií, Hashimotovým syndromem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let)
3. Neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému, leptomeningeální onemocnění nebo komprese míchy. Subjekty dříve léčené metastázami centrálního nervového systému, které jsou radiograficky a neurologicky stabilní po dobu alespoň 6 týdnů a nepotřebují kortikosteroidy (v jakékoli dávce) pro symptomatickou léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou buněk attIL12-T, se mohou zapsat.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, imunoterapie nebo biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonů u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. inzulinu pro diabetes a hormonální substituční terapie) je přijatelné. Kromě toho je po předchozí konzultaci a po dohodě s PI přijatelná lokální léčba (např. lokální chirurgií, radioterapií nebo ablací) izolovaných lézí pro paliativní záměry po 30 dnech po podání attIL12 T buněk.
5. Nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby, definované jako nevyléčené na NCI CTCAE v5 stupeň 0 nebo 1 s výjimkou alopecie a laboratorních hodnot uvedených podle kritérií pro zařazení. Po konzultaci s PI mohou být zahrnuti jedinci s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že bude exacerbována některým z hodnocených produktů (např. ztráta sluchu).
6. Anamnéza primární imunodeficience, transplantace solidních orgánů nebo předchozí klinická diagnóza tuberkulózy.
7. Příjem živé, atenuované vakcíny do 28 dnů před první dávkou hodnocených přípravků
8. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před první dávkou léčby nebo pokud se stále zotavuje z předchozího chirurgického zákroku.

9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, aktivní peptický vřed nebo gastritida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie podstatně zvýšit riziko vzniku AE ze strany agentů studie nebo ohrozit schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas.

   A. Subjekty s kognitivní poruchou, včetně dospělých s kognitivní poruchou, jako je trizomie 21 nebo podobné stavy, nejsou konkrétně vyloučeny z účasti, takže od rodiče nebo zákonného zástupce je získán příslušný písemný informovaný souhlas a jsou schopni splnit požadavky protokolu studie a léčba.

10. Aktivní souběžná druhá malignita
11. Těhotné nebo kojící ženy
12. Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo C svědčící o akutní nebo chronické infekci
13. Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience nebo známý syndrom získané imunodeficience