Een first-in-human fase 1-studie van T-celmembraan-verankerde tumorgerichte Il12 (Attil12)- T-celtherapie bij proefpersonen met gevorderd/gemetastaseerd zacht weefsel en botsarcoom

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd >= 12 jaar oud

2. Histologisch bevestigd lokaal gevorderd of gemetastaseerd weke delen- of botsarcoom

   A. Osteosarcoom-expansiecohort: histologisch bevestigd niet-reseceerbaar recidiverend / gemetastaseerd osteosarcoom

3. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
4. Patiënten moeten ten minste 1 eerdere lijn van systemische therapie hebben gekregen voor de behandeling van sarcoom, tenzij er geen standaardtherapie bestaat voor een specifiek sarcoomsubtype
5. Er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds de laatste cytotoxische chemotherapie of immunotherapie voorafgaand aan leukaferese/PBMC-verzameling. Voor gerichte therapieën moeten ten minste 4 halfwaardetijden of 3 weken zijn verstreken voorafgaand aan leukaferese (welke van de twee het kortst is).
6. Er moeten ten minste 3 weken zijn verstreken sinds de laatste cytotoxische chemotherapie of immunotherapie voordat de behandeling met cyclofosfamide wordt gestart. Voor gerichte therapieën moeten er ten minste 4 halfwaardetijden of 3 weken zijn verstreken voordat de behandeling met cyclofosfamide wordt gestart (welke van de twee het kortst is).
7. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 (prestatieniveau zoals gemeten door Karnofsky voor patiënten > 16 jaar of Lansky voor patiënten ≤ 16 jaar, zie Bijlage B)
8. Deelnemers moeten bereid zijn om een ​​kernnaaldbiopsie te ondergaan

9. Patiënten moeten een orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1 K/uL, hemoglobine > 9 g/dl, bloedplaatjes > 100 K/mm3
   2. Serumcreatinine </= 2 mg/dL OF creatinineklaring > 50 ml/min
   3. Asparaginetransaminase (AST) ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), alaninetransaminase (ALAT) </= 1,5 x ULN, bilirubine ≤ 1,5 x ULN
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen anticonceptiemethode(n) te gebruiken: ten minste één zeer effectieve of twee effectieve geaccepteerde anticonceptiemethoden om tijdens het onderzoek bevruchting te voorkomen op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. De voorgestelde voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen om het risico op zwangerschap tot een minimum te beperken gedurende ten minste 1 maand vóór aanvang van de therapie, en terwijl vrouwen in studie zijn tot 3 maanden na T-celinfusie. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is
11. Mannen moeten bereid en in staat zijn om een ​​acceptabele anticonceptiemethode zoals een latexcondoom te gebruiken tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de toediening van het studiemiddel (T-celinfusie) als hun seksuele partners WOCBP zijn.
12. Ondertekende geïnformeerde toestemming en, indien van toepassing, pediatrische toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende gevoeligheid voor cyclofosfamide en/of studiemiddelen
2. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuunziekte (inclusief inflammatoire darmziekte, coeliakie, syndroom van Wegener) in de afgelopen 2 jaar. Patiënten met atopie of astma bij kinderen, vitiligo, alopecia, Hashimoto-syndroom, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar) zijn niet uitgesloten
3. Onbehandelde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel, leptomeningeale ziekte of navelstrengcompressie. Proefpersonen die eerder zijn behandeld met metastasen van het centrale zenuwstelsel die radiografisch en neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste 6 weken en die geen corticosteroïden (van welke dosis dan ook) nodig hebben voor symptomatische behandeling gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis attIL12-T-cellen, mogen worden ingeschreven.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie of biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes en hormoonsubstitutietherapie) is acceptabel. Bovendien is lokale behandeling (bijv. door lokale chirurgie, radiotherapie of ablatie) van geïsoleerde laesies voor palliatieve bedoeling aanvaardbaar na 30 dagen na attIL12 T-celtoediening met voorafgaand overleg en in overeenstemming met de PI.
5. Onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie, gedefinieerd als niet opgelost tot NCI CTCAE v5 Graad 0 of 1 met uitzondering van alopecia en laboratoriumwaarden vermeld volgens de inclusiecriteria. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door een van de onderzoeksproducten worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. gehoorverlies) na overleg met de PI.
6. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, solide orgaantransplantatie of eerdere klinische diagnose van tuberculose.
7. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksproducten
8. Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling of als u nog herstellende bent van een eerdere operatie.

9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken , het risico op bijwerkingen van de onderzoeksagenten aanzienlijk verhogen, of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, in gevaar brengen.

   A. Proefpersonen met cognitieve stoornissen, inclusief volwassenen met cognitieve stoornissen zoals trisomie 21 of vergelijkbare aandoeningen, worden niet specifiek uitgesloten van deelname, zodat de juiste schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van de ouder of wettelijke voogd en zij in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol en behandeling.

10. Actieve gelijktijdige tweede maligniteit
11. Zwangere of zogende vrouwen
12. Elk positief testresultaat voor het hepatitis B- of C-virus wijst op een acute of chronische infectie
13. Bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom