Первое испытание на людях фазы 1 Т-клеточной опухоли, нацеленной на IL12 (Attil12) - Т-клеточная терапия у субъектов с запущенной/метастатической саркомой мягких тканей и костей

Критерии включения:

1. Возраст >= 12 лет

2. Гистологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая саркома мягких тканей или костей

   а. Расширение когорты остеосаркомы: гистологически подтвержденная нерезектабельная рецидивирующая/метастатическая остеосаркома

3. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST 1.1
4. Пациенты должны пройти по крайней мере 1 предшествующую линию системной терапии для лечения саркомы, за исключением случаев, когда не существует стандартной терапии для определенного подтипа саркомы.
5. Должно пройти не менее 3 недель с момента последней цитотоксической химиотерапии или иммунотерапии до проведения лейкафереза/сбора РВМС. Для таргетной терапии до проведения лейкафереза ​​должно пройти не менее 4 периодов полувыведения или 3 недели (в зависимости от того, что короче).
6. С момента последней цитотоксической химиотерапии или иммунотерапии до начала лечения циклофосфамидом должно пройти не менее 3 недель. Для таргетной терапии до начала лечения циклофосфамидом должно пройти не менее 4 периодов полувыведения или 3 недели (в зависимости от того, что короче).
7. Состояние работоспособности по шкале ECOG 0 или 1 (уровень работоспособности, измеренный по шкале Карновского для пациентов старше 16 лет или по шкале Лански для пациентов младше 16 лет, см. Приложение B)
8. Участники должны быть готовы пройти пункционную биопсию.

9. Пациенты должны иметь функции органов и костного мозга, как определено ниже.

   1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) > 1 K/мкл, гемоглобин > 9 г/дл, тромбоциты > 100 K/мм3
   2. Креатинин сыворотки </= 2 мг/дл ИЛИ клиренс креатинина > 50 мл/мин
   3. Аспарагиновая трансаминаза (АСТ) ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), аланинтрансаминаза (АЛТ) </= 1,5 x ВГН, билирубин ≤ 1,5 x ВГН
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны дать согласие на использование метода(ов) контрацепции: по крайней мере, один высокоэффективный или два эффективных принятых метода контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности. Рекомендуемые меры предосторожности следует использовать для сведения к минимуму риска наступления беременности по крайней мере за 1 месяц до начала терапии, а также в течение 3 месяцев после инфузии Т-лимфоцитов, пока женщины находятся в исследовании. WOCBP включает любую женщину, которая испытала менархе и не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находится в постменопаузе.
11. Мужчины должны быть готовы и способны использовать приемлемый метод контроля над рождаемостью, такой как латексный презерватив, в течение периода дозирования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения введения исследуемого агента (инфузия Т-клеток), если их половые партнеры являются WOCBP.
12. Подписанное информированное согласие и, если применимо, согласие педиатра

Критерий исключения:

1. Известная чувствительность к циклофосфамиду и/или исследуемым агентам
2. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание (включая воспалительное заболевание кишечника, целиакию, синдром Вегенера) в течение последних 2 лет. Не исключены субъекты с детской атопией или астмой, витилиго, алопецией, синдромом Хашимото, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет).
3. Нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы, лептоменингеальное заболевание или компрессия спинного мозга. Субъекты, ранее получавшие лечение метастазами в центральной нервной системе, которые рентгенологически и неврологически стабильны в течение как минимум 6 недель и не требуют кортикостероидов (в любой дозе) для симптоматического лечения в течение как минимум 14 дней до первой дозы attIL12-T-клеток, допускаются к регистрации.
4. Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулина при диабете и заместительной гормональной терапии). Кроме того, местное лечение (например, местное хирургическое вмешательство, лучевая терапия или абляция) изолированных поражений с паллиативной целью допустимо в течение 30 дней после введения Т-клеток attIL12 с предварительной консультацией и по согласованию с ИП.
5. Неустраненная токсичность от предшествующей противоопухолевой терапии, определяемая как неразрешенная до NCI CTCAE v5 Grade 0 или 1, за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в соответствии с критериями включения. Субъекты с необратимой токсичностью, которая, как разумно не ожидается, усугубится каким-либо из исследуемых продуктов, могут быть включены (например, потеря слуха) после консультации с ИП.
6. Первичный иммунодефицит в анамнезе, трансплантация паренхиматозных органов или предшествующий клинический диагноз туберкулеза.
7. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы исследуемых препаратов.
8. Серьезное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) в течение 4 недель до первой дозы лечения или при восстановлении после предшествующей операции.

9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования , существенно увеличивают риск возникновения НЯ от исследуемых агентов или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие.

   а. Субъекты с когнитивными нарушениями, в том числе взрослые с когнитивными нарушениями, такими как трисомия 21 или аналогичные состояния, специально не исключаются из участия, так что от родителей или законных опекунов получено соответствующее письменное информированное согласие, и они могут выполнить требования протокола исследования и уход.

10. Активное параллельное второе злокачественное новообразование
11. Беременные или кормящие женщины
12. Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или С, указывающий на острую или хроническую инфекцию.
13. Известная история положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека или известный синдром приобретенного иммунодефицита