Primer ensayo en humanos de fase 1 de terapia de células T Il12 (Attil12) dirigida al tumor anclado en la membrana de células T en sujetos con sarcoma óseo y de tejido blando avanzado/metastásico

Criterios de inclusión:

1. Edad >= 12 años

2. Sarcoma óseo o de tejido blando localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente

   a. Cohorte de expansión de osteosarcoma: osteosarcoma recurrente/metastásico no resecable confirmado histológicamente

3. Enfermedad medible según RECIST 1.1
4. Los pacientes deben haber recibido al menos 1 línea previa de terapia sistémica para el tratamiento del sarcoma, a menos que no exista una terapia estándar para un subtipo de sarcoma específico
5. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última quimioterapia o inmunoterapia citotóxica antes de la recolección de leucoféresis/PBMC. Para las terapias dirigidas, deben haber transcurrido al menos 4 semividas o 3 semanas antes de la leucoféresis (lo que sea más corto).
6. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde la última quimioterapia o inmunoterapia citotóxica antes de iniciar el tratamiento con ciclofosfamida. Para las terapias dirigidas, deben haber transcurrido al menos 4 semividas o 3 semanas antes del inicio del tratamiento con ciclofosfamida (lo que sea más corto).
7. Estado funcional ECOG de 0 o 1 (Nivel de rendimiento medido por Karnofsky para pacientes > 16 años o Lansky para pacientes ≤ 16 años, ver Apéndice B)
8. Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia con aguja gruesa

9. Los pacientes deben tener función de órganos y médula como se define a continuación

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1 K/uL, Hemoglobina > 9 g/dL, Plaquetas > 100 K/mm3
   2. Creatinina sérica </= 2 mg/dl O aclaramiento de creatinina > 50 ml/min
   3. Transaminasa aspártica (AST) ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN), alanina transaminasa (ALT) </= 1,5 x ULN, bilirrubina ≤ 1,5 x ULN
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar usar métodos anticonceptivos: al menos uno altamente efectivo o dos métodos anticonceptivos efectivos aceptados para evitar la concepción durante todo el estudio de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo. Se deben usar las precauciones sugeridas para minimizar el riesgo de embarazo durante al menos 1 mes antes del inicio de la terapia, y mientras las mujeres están en estudio hasta 3 meses después de la infusión de células T. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica
11. Los hombres deben estar dispuestos y ser capaces de usar un método anticonceptivo aceptable, como un condón de látex, durante el período de dosificación y durante al menos 3 meses después de completar la administración del agente del estudio (infusión de células T) si sus parejas sexuales son WOCBP.
12. Consentimiento informado firmado y, en su caso, consentimiento pediátrico.

Criterio de exclusión:

1. Sensibilidad conocida a la ciclofosfamida y/o a los agentes del estudio
2. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celíaca, síndrome de Wegener) en los últimos 2 años. No se excluyen los sujetos con atopia infantil o asma, vitíligo, alopecia, síndrome de Hashimoto, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años).
3. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central no tratada, enfermedad leptomeníngea o compresión del cordón umbilical. Los sujetos tratados previamente con metástasis en el sistema nervioso central que estén estables desde el punto de vista radiográfico y neurológico durante al menos 6 semanas y que no requieran corticosteroides (de ninguna dosis) para el control de los síntomas durante al menos 14 días antes de la primera dosis de células attIL12-T pueden inscribirse.
4. Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal). Además, el tratamiento local (p. ej., mediante cirugía local, radioterapia o ablación) de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable más allá de los 30 días posteriores a la administración de células T attIL12 con consulta previa y de acuerdo con el IP.
5. Toxicidades no resueltas de la terapia anticancerígena previa, definidas como no resueltas a NCI CTCAE v5 Grado 0 o 1 con la excepción de alopecia y valores de laboratorio enumerados según los criterios de inclusión. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por ninguno de los productos en investigación (p. ej., pérdida de audición) después de consultar con el IP.
6. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, trasplante de órgano sólido o diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
7. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de productos en investigación
8. Cirugía mayor (según la definición del investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento o si todavía se está recuperando de una cirugía anterior.

9. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del requisito del estudio , aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA por parte de los agentes del estudio, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.

   a. Los sujetos con deterioro cognitivo, incluidos los adultos con deterioro cognitivo como la trisomía 21 o condiciones similares, no están específicamente excluidos de la participación, de modo que se obtenga el consentimiento informado por escrito apropiado del padre o tutor legal y puedan cumplir con los requisitos del protocolo del estudio y tratamiento.

10. Segundo tumor maligno concurrente activo
11. Mujeres embarazadas o lactantes
12. Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o C que indique una infección aguda o crónica
13. Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido