A T-sejt-membránba horgonyzott daganat célzott Il12 (Attil12) első humán fázisú vizsgálata – T-sejtterápia előrehaladott/áttétes lágyszövet- és csontszarkómában szenvedő alanyoknál

Bevételi kritériumok:

1. Életkor >= 12 éves

2. Szövettanilag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus lágyrész- vagy csontszarkóma

   a. Osteosarcoma expanziós kohorsz: szövettanilag igazolt, nem reszekálható recidiváló/metasztatikus osteosarcoma

3. Mérhető betegség a RECIST 1.1 szerint
4. A betegeknek legalább 1 korábbi szisztémás terápiában kell részesülniük a szarkóma kezelésére, kivéve, ha a szarkóma egy adott altípusára nem létezik standard terápia
5. Legalább 3 hétnek el kell telnie a leukaferézis/PBMC gyűjtés előtti utolsó citotoxikus kemoterápia vagy immunterápia óta. Célzott terápiák esetén legalább 4 felezési időnek vagy 3 hétnek kell eltelnie a leukaferézis előtt (amelyik rövidebb).
6. A ciklofoszfamid-kezelés megkezdése előtt legalább 3 hétnek el kell telnie az utolsó citotoxikus kemoterápia vagy immunterápia óta. Célzott terápiák esetén legalább 4 felezési időnek vagy 3 hétnek el kell telnie a ciklofoszfamid-kezelés megkezdése előtt (amelyik rövidebb).
7. Az ECOG-teljesítmény státusza 0 vagy 1 (a Karnofsky által mért teljesítményszint 16 év feletti betegeknél vagy Lansky mérése 16 évesnél fiatalabb betegeknél, lásd a B függeléket)
8. A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük a magtű-biopsziára

9. A betegeknek rendelkezniük kell az alábbiakban meghatározott szerv- és csontvelőfunkciókkal

   1. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1 K/uL, hemoglobin > 9 g/dl, vérlemezkék > 100 K/mm3
   2. Szérum kreatinin </= 2 mg/dL VAGY kreatinin clearance > 50 ml/perc
   3. Aszparaginsav-transzamináz (AST) ≤ 1,5 x normál felső határ (ULN), alanin transzamináz (ALT) </= 1,5 x ULN, Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. A fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek) alkalmazását: legalább egy rendkívül hatékony vagy két hatékony elfogadott fogamzásgátlási módszert a fogamzás elkerülése érdekében a vizsgálat során oly módon, hogy a terhesség kockázata minimális legyen. A javasolt óvintézkedéseket be kell tartani a kockázat vagy a terhesség kockázatának minimalizálása érdekében legalább 1 hónappal a kezelés megkezdése előtt, és amíg a nők a T-sejt-infúziót követően legfeljebb 3 hónapig vizsgálaton vesznek részt. A WOCBP-be minden olyan nő beletartozik, akinél menarche volt, és aki nem esett át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás) vagy nem posztmenopauzás
11. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük és képesnek kell lenniük egy elfogadható fogamzásgátlási módszer, például latex óvszer használatára az adagolási időszak alatt és legalább 3 hónapig a vizsgálati szer beadása (T-sejt-infúzió) befejezése után, ha szexuális partnerük WOCBP.
12. Aláírt tájékozott hozzájárulás és adott esetben gyermekorvosi hozzájárulás

Kizárási kritériumok:

1. Ismert érzékenység ciklofoszfamiddal és/vagy vizsgálati szerekkel szemben
2. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség (beleértve a gyulladásos bélbetegséget, cöliákiát, Wegener-szindrómát) az elmúlt 2 évben. A gyermekkori atópiában vagy asztmában, vitiligóban, alopeciában, Hashimoto-szindrómában, Grave-kórban vagy szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömörben (az elmúlt 2 évben) szenvedő betegek nem zárhatók ki.
3. Kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisos betegség, leptomeningealis betegség vagy zsinórkompresszió. Azok az alanyok, akik korábban olyan központi idegrendszeri áttéteket kezeltek, amelyek radiológiailag és neurológiailag stabilak legalább 6 hétig, és nem igényelnek (bármilyen dózisú) kortikoszteroidot a tüneti kezeléshez legalább 14 nappal az attIL12-T sejtek első adagja előtt.
4. Bármilyen egyidejű kemoterápia, immunterápia vagy biológiai vagy hormonális terápia a rák kezelésére. Hormonok egyidejű alkalmazása nem rákkal összefüggő állapotok esetén (pl. inzulin cukorbetegség és hormonpótló terápia) elfogadható. Ezenkívül az izolált léziók helyi kezelése (pl. helyi műtéttel, sugárterápiával vagy ablációval) palliatív szándékkal az attIL12 T-sejt beadását követő 30 napon túl is elfogadható, előzetes egyeztetés és a PI-vel egyetértés esetén.
5. Korábbi rákellenes kezelésből eredő megoldatlan toxicitások, amelyek meghatározása szerint nem oldódtak meg az NCI CTCAE v5 0. vagy 1. fokozatára, kivéve az alopecia és a felvételi kritériumok szerint felsorolt ​​laboratóriumi értékeket. A PI-vel folytatott konzultációt követően olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók a vizsgálatba (pl. halláskárosodás).
6. Primer immunhiány, szilárd szervátültetés vagy tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisa az anamnézisben.
7. Élő, legyengített vakcina átvétele a vizsgálati készítmény első adagját megelőző 28 napon belül
8. Nagy műtét (a vizsgáló meghatározása szerint) a kezelés első adagja előtt 4 héten belül, vagy ha még mindig lábadozik az előző műtétből.

9. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy a gyomorhurutot vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelmények teljesítését , jelentősen növeli annak kockázatát, hogy a vizsgálati ágensek mellékhatásokat okoznak, vagy veszélyeztetik az alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.

   a. A kognitív károsodásban szenvedő alanyok, beleértve a kognitív károsodásban, például 21-es triszómiában vagy hasonló állapotokban szenvedő felnőtteket, nincsenek kifejezetten kizárva a részvételből, úgy, hogy a szülő vagy törvényes gyám megfelelő írásos, tájékozott beleegyezése szükséges, és képesek legyenek teljesíteni a vizsgálati protokoll követelményeit és kezelés.

10. Aktív egyidejű második rosszindulatú daganat
11. Terhes vagy szoptató nők
12. Bármilyen pozitív vizsgálati eredmény hepatitis B vagy C vírusra, amely akut vagy krónikus fertőzésre utal
13. Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív tesztet végeztek humán immunhiány vírusra vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára