Eine erste am Menschen durchgeführte Phase-1-Studie zur T-Zellmembran-verankerten Tumor-gerichteten Il12 (Attil12)-T-Zelltherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastatischem Weichteil- und Knochensarkom

Einschlusskriterien:

1. Alter >= 12 Jahre alt

2. Histologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Weichteil- oder Knochensarkom

   A. Osteosarkom-Expansionskohorte: histologisch bestätigtes inoperables rezidivierendes/metastatisches Osteosarkom

3. Messbare Erkrankung nach RECIST 1.1
4. Die Patienten müssen mindestens 1 systemische Therapielinie zur Behandlung von Sarkomen erhalten haben, es sei denn, es gibt keine Standardtherapie für einen bestimmten Sarkom-Subtyp
5. Seit der letzten zytotoxischen Chemotherapie oder Immuntherapie vor der Leukapherese/PBMC-Entnahme müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein. Für zielgerichtete Therapien müssen vor der Leukapherese mindestens 4 Halbwertszeiten oder 3 Wochen vergangen sein (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist).
6. Seit der letzten zytotoxischen Chemotherapie oder Immuntherapie müssen mindestens 3 Wochen vergangen sein, bevor mit der Behandlung mit Cyclophosphamid begonnen werden kann. Bei zielgerichteten Therapien müssen vor Beginn der Behandlung mit Cyclophosphamid mindestens 4 Halbwertszeiten oder 3 Wochen vergangen sein (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist).
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (Leistungsniveau gemessen nach Karnofsky für Patienten > 16 Jahre oder Lansky für Patienten ≤ 16 Jahre, siehe Anhang B)
8. Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich einer Kernnadelbiopsie zu unterziehen

9. Die Patienten müssen eine Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1 K/uL, Hämoglobin > 9 g/dL, Thrombozyten > 100 K/mm3
   2. Serum-Kreatinin </= 2 mg/dL ODER Kreatinin-Clearance > 50 ml/min
   3. Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), Alanin-Transaminase (ALT) </= 1,5 x ULN, Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen der Anwendung von Verhütungsmethoden zustimmen: mindestens eine hochwirksame oder zwei wirksame anerkannte Verhütungsmethoden, um eine Empfängnis während der gesamten Studie so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Mindestens 1 Monat vor Beginn der Therapie und während der Studiendauer bis zu 3 Monate nach der T-Zell-Infusion sollten die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist
11. Männer müssen bereit und in der Lage sein, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Verabreichung des Studienwirkstoffs (T-Zell-Infusion) eine akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung wie Latexkondome zu verwenden, wenn ihre Sexualpartner WOCBP sind.
12. Unterschriebene Einverständniserklärung und gegebenenfalls pädiatrische Zustimmung

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Empfindlichkeit gegenüber Cyclophosphamid und/oder Studienwirkstoffen
2. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung (einschließlich entzündlicher Darmerkrankung, Zöliakie, Wegener-Syndrom) innerhalb der letzten 2 Jahre. Patienten mit kindlicher Atopie oder Asthma, Vitiligo, Alopezie, Hashimoto-Syndrom, Morbus Basedow oder Psoriasis, die (innerhalb der letzten 2 Jahre) keiner systemischen Behandlung bedürfen, sind nicht ausgeschlossen
3. Unbehandelte metastatische Erkrankung des zentralen Nervensystems, leptomeningeale Erkrankung oder Nabelschnurkompression. Probanden, die zuvor mit Metastasen des Zentralnervensystems behandelt wurden, die radiologisch und neurologisch mindestens 6 Wochen lang stabil sind und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von attIL12-T-Zellen keine Kortikosteroide (in jeglicher Dosis) zur symptomatischen Behandlung benötigen, dürfen sich anmelden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie oder biologische oder hormonelle Therapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung von Hormonen für nicht krebsbedingte Erkrankungen (z. B. Insulin bei Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel. Darüber hinaus ist eine lokale Behandlung (z. B. durch lokale Operation, Strahlentherapie oder Ablation) isolierter Läsionen mit palliativer Absicht über 30 Tage nach der Verabreichung von attIL12-T-Zellen nach vorheriger Rücksprache und in Übereinstimmung mit dem PI akzeptabel.
5. Nicht behobene Toxizitäten aus einer früheren Krebstherapie, definiert als nicht behoben auf NCI CTCAE v5 Grad 0 oder 1, mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, die gemäß den Einschlusskriterien aufgeführt sind. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch eines der Prüfpräparate verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem PI eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
6. Vorgeschichte von primärer Immunschwäche, solider Organtransplantation oder früherer klinischer Diagnose von Tuberkulose.
7. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfpräparate
8. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder wenn Sie sich noch von einer früheren Operation erholen.

9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Magengeschwüre oder Gastritis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden , das Risiko von unerwünschten Ereignissen durch die Studienagenten erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

   A. Probanden mit kognitiver Beeinträchtigung, einschließlich Erwachsene mit kognitiver Beeinträchtigung wie Trisomie 21 oder ähnlichen Erkrankungen, sind nicht ausdrücklich von der Teilnahme ausgeschlossen, so dass eine entsprechende schriftliche Einverständniserklärung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt wird und sie in der Lage sind, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen und Behandlung.

10. Aktive gleichzeitige zweite Malignität
11. Schwangere oder stillende Frauen
12. Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B- oder -C-Virus, das auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
13. Bekannte Vorgeschichte positiver Tests auf humanes Immunschwächevirus oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom