Multikohortová studie Surufatinib plus Sintilimab u metastatického NEN a karcinomu pankreatu, který selhal ve standardní chemoterapii

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický pokročilý neuroendokrinní nádor 3. stupně (NET G3), neuroendokrinní karcinom (NEC) nebo karcinom pankreatu;
3. Předchozí selhání standardní léčby první linie (radiologicky potvrzená progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxické vedlejší účinky); u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu, je recidiva onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců po poslední léčbě považována za selhání léčby první volby; (kohorta NEC, kohorta NET G3)
4. Předchozí selhání standardní léčby (radiologicky potvrzená progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxické vedlejší účinky); u pacientů, kteří dostávají adjuvantní léčbu, je recidiva onemocnění během léčby nebo do 6 měsíců po poslední léčbě považována za selhání léčby první volby; (Kohorta rakoviny slinivky břišní)
5. Měřitelné léze, které splňují požadavky RECIST (1.1); pokud je léze, která byla předtím léčena lokální terapií (radioterapie, ablace, vaskulární intervence atd.), jedinou lézí, musí existovat jasný zobrazovací základ pro progresi onemocnění léze;
6. jaterní funkce Child-Pugh třída A (5-6 bodů) nebo lepší třída B (≤ 7 bodů) (viz dodatek 3);
7. skóre ECOG 0 nebo 1 (viz příloha 1);
8. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů;
9. Alespoň jedna měřitelná léze (kritéria RECIST 1.1, viz Příloha 2);

10. V podstatě normální funkce hlavních orgánů a kostní dřeně:

    A) Krevní rutina: WBC ≥ 4,0 x 109/l, neutrofily ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 90 g/l; B) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN; C) Funkce jater: celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN; ALT/AST/ALP ≤ 2,5 x ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; ALT/AST/ALP ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz; D) Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN a clearance kreatininu (CCr) 60 ml/min (viz Příloha 6); E) Normální srdeční funkce, ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % pomocí dvourozměrné echokardiografie.

11. Plně porozumět studii, dobrovolně se zúčastnit a podepsat informovaný souhlas.
12. Pacientky nebo pacientky ve fertilním věku dobrovolně používají účinné antikoncepční metody během studie a do 6 měsíců po posledním studovaném léku, jako jsou metody dvoubariérové ​​antikoncepce, kondomy, perorální nebo injekční antikoncepce, nitroděložní tělíska atd. Všechny pacientky budou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou přirozeně postmenopauzální, neprošly umělou menopauzou nebo neprošly sterilizací (např. hysterektomií, bilaterální adnexektomií nebo radiačním ozářením vaječníků).

Kritéria vyloučení:

1. Absolvování schválené nebo testované systémové protinádorové léčby během 4 týdnů před zařazením, včetně fotodynamické terapie, chemoterapie, radikální radioterapie, ablace, lokální radioterapie (paliativní radioterapii kostních metastáz je povoleno dokončit alespoň 2 týdny před léčbou studovaným lékem), biologická imunoterapie, cílená terapie atd.;
2. Pacienti s neléčenými metastázami centrálního nervového systému, dříve léčení systémovými, radikálními mozkovými nebo meningeálními metastázami (radioterapie nebo chirurgický zákrok), a pacienti, u kterých byla potvrzena stabilizace zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 1 měsíce a kteří ukončili systémovou léčbu pohlavními hormony (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo jiných účinných hormonů) po dobu delší než 2 týdny bez klinických příznaků
3. Účastnil se jiných domácích neschválených nebo neprodejných klinických studií léčiv během 4 týdnů před zařazením do studie a absolvoval odpovídající léčbu;
4. Absolvování jakékoli chirurgické nebo invazivní léčby nebo operace (kromě žilní katetrizace, punkce a drenáže atd.) během 4 týdnů před začátkem zařazení;
5. Klinicky významné abnormality elektrolytů podle posouzení zkoušejícího;
6. Pacienti se současnou hypertenzí nekontrolovanou léky, definovanou jako systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg;
7. Pacienti mají v současné době jakékoli onemocnění nebo stav, který ovlivňuje absorpci léku, nebo pacienti nemohou užívat surufatinib perorálně;
8. Pacienti s aktivním žaludečním a duodenálním vředem, ulcerózní kolitidou a jinými gastrointestinálními onemocněními nebo neresekovanými nádory mají aktivní krvácení nebo jiné stavy, které mohou podle zkoušejícího způsobit gastrointestinální krvácení a perforaci;
9. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou významné tendence ke krvácení během 3 měsíců před zařazením do studie (krvácení > 30 ml, hematemeze, melena, hematochezie), hemoptýza (> 5 ml čerstvé krve během 4 týdnů) nebo tromboembolické příhody (včetně mrtvice a/nebo přechodné ischemický záchvat) do 12 měsíců;
10. významné klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutního infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris nebo aortokoronárního bypassu během 6 měsíců před zařazením do studie; městnavé srdeční selhání třída New York Heart Association (NYHA) > 2; ventrikulární arytmie vyžadující lékařské ošetření; elektrokardiogram (EKG) ukázal QTc interval ≥ 480 milisekund;
11. Pacienti s jinými maligními nádory v posledních 5 letech, kromě bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže po radikální resekci nebo karcinomu děložního hrdla in situ;
12. Aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce (≥ infekce CTC AE 2. stupně);
13. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV); známá anamnéza klinicky významného onemocnění jater, včetně virové hepatitidy [známí nositelé viru hepatitidy B (HBV) musí vyloučit aktivní infekci HBV, tj. pozitivní HBV DNA (> 1 × 104 kopií/ml nebo > 2000 IU/ml); známá infekce virem hepatitidy C (HCV) a pozitivní HCV RNA (> 1 × 103 kopií/ml) nebo jiná hepatitida, cirhóza];
14. Nevyřešené toxicity vyšší než 1. stupeň CTCAE způsobené předchozí protinádorovou terapií, s výjimkou alopecie, lymfopenie a neurotoxicity vyvolané oxaliplatinou ≤ 2. stupně;
15. Symptomatická periferní neuropatie (CTCAE ≥ stupeň 2);
16. těhotné (pozitivní těhotenský test před medikací) nebo kojící ženy;
17. Jakékoli jiné onemocnění, klinicky významné metabolické abnormality, abnormality fyzikálního vyšetření nebo laboratorní abnormality, které by podle úsudku zkoušejícího mohly mít důvodné podezření, že pacient trpí onemocněním nebo stavem, kvůli kterému by bylo použití studovaného léku nevhodné (např. záchvaty a vyžadující léčbu), nebo by ohrozily interpretaci výsledků studie nebo by pacienta vystavily vysokému riziku.
18. Běžná moč prokázala protein v moči ≥ 2 + a a protein v moči za 24 hodin > 1,0 g;
19. Pacienti, kteří dříve dostávali léky cílené proti VEGF/VEGFR a během léčby u nich došlo k progresi onemocnění;
20. Užívání léků obsahujících složky Hypericum perforatum během 3 týdnů před zařazením do studie nebo užívání jiných silných induktorů nebo silných inhibitorů CYP3A4 během 2 týdnů před zařazením;
21. Podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo vést k nucenému polovičnímu ukončení této studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně duševních chorob) vyžadující souběžnou léčbu, závažná laboratorní abnormality doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta.