Wielokohortowe badanie surufatynibu plus sintilimabu u pacjentów z NEN z przerzutami i rakiem trzustki, u których nie powiodła się standardowa chemioterapia

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat;
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany guz neuroendokrynny z przerzutami stopnia 3 (NET G3), rak neuroendokrynny (NEC) lub rak trzustki;
3. Wcześniejsze niepowodzenie standardowego leczenia pierwszego rzutu (radiologicznie potwierdzona progresja choroby lub nie do zniesienia toksyczne działania niepożądane); pacjenci otrzymujący leczenie uzupełniające, nawrót choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po ostatnim leczeniu jest uważany za niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu; (kohorta NEC, kohorta NET G3)
4. Wcześniejsze niepowodzenie standardowego leczenia (radiologicznie potwierdzona progresja choroby lub nie do zniesienia toksyczne działania niepożądane); pacjenci otrzymujący leczenie uzupełniające, nawrót choroby w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po ostatnim leczeniu jest uważany za niepowodzenie leczenia pierwszego rzutu; (kohorta raka trzustki)
5. Mierzalne zmiany, które spełniają wymagania RECIST (1.1); jeśli zmiana, która była wcześniej leczona miejscowo (radioterapia, ablacja, interwencja naczyniowa itp.) jest jedyną zmianą, musi istnieć wyraźna podstawa obrazowania dla progresji zmiany;
6. Czynność wątroby Klasa A wg Child-Pugh (5-6 punktów) lub lepsza klasa B (≤ 7 punktów) (patrz Załącznik 3);
7. wynik ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik 1);
8. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni;
9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (kryteria RECIST 1.1, patrz Załącznik 2);

10. Zasadniczo normalne funkcjonowanie głównych narządów i szpiku kostnego:

    A) Badanie krwi: WBC ≥ 4,0 x 109/l, neutrofile ≥ 1,5 x 109/l, płytki krwi ≥ 100 x 109/l, hemoglobina ≥ 90 g/l; B) Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN; C) Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN; ALT/AST/ALP ≤ 2,5 x GGN przy braku przerzutów do wątroby; ALT/AST/ALP ≤ 5 x GGN przy obecności przerzutów do wątroby; D) Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN i klirens kreatyniny (CCr) 60 ml/min (patrz Załącznik 6); E) Czynność serca prawidłowa, frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% w badaniu echokardiograficznym dwuwymiarowym.

11. W pełni zrozumieć badanie, dobrowolnie wziąć w nim udział i podpisać formularz świadomej zgody.
12. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku rozrodczym dobrowolnie stosują skuteczne metody antykoncepcji w trakcie badania i w ciągu 6 miesięcy po przyjęciu ostatniego badanego leku, takie jak metody podwójnej bariery antykoncepcyjnej, prezerwatywy, środki antykoncepcyjne doustne lub we wstrzyknięciach, wkładki wewnątrzmaciczne itp. Wszystkie pacjentki będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że są w naturalny sposób po menopauzie, przeszły sztuczną menopauzę lub przeszły sterylizację (np. histerektomię, obustronne wycięcie przydatków lub napromieniowanie jajników).

Kryteria wyłączenia:

1. Po otrzymaniu zatwierdzonej lub eksperymentalnej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, w tym terapii fotodynamicznej, chemioterapii, radioterapii radykalnej, ablacji, radioterapii miejscowej (radioterapia paliatywna przerzutów do kości może być zakończona co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem), immunoterapia biologiczna, terapia celowana itp.;
2. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego, wcześniej leczeni ogólnoustrojowymi, radykalnymi przerzutami do mózgu lub opon mózgowych (radioterapia lub zabieg chirurgiczny) oraz pacjenci, u których obrazowanie wykazało stabilność przez co najmniej 1 miesiąc i przerwali ogólnoustrojową terapię hormonem płciowym (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub innych skutecznych hormonów) przez ponad 2 tygodnie bez objawów klinicznych można uwzględnić
3. Uczestniczył w innych krajowych badaniach klinicznych niezatwierdzonych lub niesprzedanych leków w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i otrzymał odpowiednie eksperymentalne leczenie farmakologiczne;
4. Przeszedł jakiekolwiek chirurgiczne lub inwazyjne leczenie lub operację (z wyjątkiem cewnikowania żylnego, nakłucia i drenażu itp.) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem rekrutacji;
5. Klinicznie istotne zaburzenia elektrolitowe w ocenie badacza;
6. Pacjenci z obecnym nadciśnieniem niekontrolowanym lekami, definiowanym jako ciśnienie skurczowe ≥ 140 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 90 mmHg;
7. Obecnie pacjenci cierpią na jakąkolwiek chorobę lub stan, który wpływa na wchłanianie leku, lub pacjenci nie mogą przyjmować doustnie surufatynibu;
8. Pacjenci z czynną chorobą wrzodową żołądka i dwunastnicy, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i innymi chorobami przewodu pokarmowego lub nieoperowanymi nowotworami mają czynne krwawienie lub inne stany, które mogą powodować krwawienie z przewodu pokarmowego i perforację w ocenie badacza;
9. Pacjenci z potwierdzoną lub historią znacznej skłonności do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem (krwawienie > 30 ml, krwawe wymioty, smołowate stolce, krwawe stolce), krwioplucie (> 5 ml świeżej krwi w ciągu 4 tygodni) lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (w tym udary mózgu i/lub przejściowe atak niedokrwienny) w ciągu 12 miesięcy;
10. istotna klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi ostry zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna lub pomostowanie aortalno-wieńcowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; zastoinowa niewydolność serca klasa > 2 według New York Heart Association (NYHA); arytmia komorowa wymagająca leczenia; elektrokardiogram (EKG) wykazał odstęp QTc ≥ 480 milisekund;
11. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry po radykalnej resekcji lub raka in situ szyjki macicy;
12. Czynne lub niekontrolowane ciężkie zakażenie (zakażenie stopnia 2. wg CTC AE);
13. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV); znana klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym wirusowe zapalenie wątroby [znani nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą wykluczyć aktywne zakażenie HBV, to znaczy HBV DNA dodatnie (> 1 × 104 kopii/ml lub > 2000 j.m./ml); znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i obecność RNA HCV (> 1 × 103 kopii/ml) lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby];
14. Nierozwiązane toksyczności powyżej stopnia 1. wg CTCAE spowodowane jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym, z wyłączeniem łysienia, limfopenii i neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną stopnia ≤ 2;
15. Objawowa neuropatia obwodowa (CTCAE ≥ stopnia 2);
16. kobiety w ciąży (pozytywny test ciążowy przed podaniem leku) lub karmiące;
17. Jakakolwiek inna choroba, klinicznie istotne nieprawidłowości metaboliczne, nieprawidłowości w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowości laboratoryjne, co w ocenie badacza pozwala na uzasadnione podejrzenie, że pacjent cierpi na chorobę lub stan, który sprawia, że ​​zastosowanie badanego leku jest niewłaściwe (np. napady padaczkowe i wymagające leczenia) lub mogłyby zakłócić interpretację wyników badania lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko.
18. Badanie rutynowe moczu wykazało białko w moczu ≥ 2 + i, oraz dobowe białko w moczu > 1,0 g;
19. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leki ukierunkowane na anty-VEGF/VEGFR i u których wystąpiła progresja choroby w trakcie leczenia;
20. Przyjmowanie leków zawierających składniki Hypericum perforatum w ciągu 3 tygodni przed włączeniem lub przyjmowanie innych silnych induktorów lub silnych inhibitorów CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed włączeniem;
21. Według oceny badacza u pacjenta występują inne czynniki, które mogą mieć wpływ na wyniki badania lub spowodować przymusowe przerwanie badania w połowie, takie jak alkoholizm, nadużywanie narkotyków, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające jednoczesnego leczenia, ciężkie wyniki badań laboratoryjnych nieprawidłowości, którym towarzyszą czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.