Estudio de múltiples cohortes de surufatinib más sintilimab en NEN metastásico y carcinoma de páncreas que no respondieron a la quimioterapia estándar

Criterios de inclusión:

1. 18-75 años de edad;
2. Tumor neuroendocrino avanzado grado 3 (NET G3), carcinoma neuroendocrino (NEC) o cáncer de páncreas confirmado histológica o citológicamente;
3. Fracaso previo del tratamiento estándar de primera línea (progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente o efectos secundarios tóxicos intolerables); pacientes que reciben terapia adyuvante, la recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento se considera fracaso del tratamiento de primera línea; (cohorte NEC, cohorte NET G3)
4. Fracaso previo del tratamiento estándar (progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente o efectos secundarios tóxicos intolerables); pacientes que reciben terapia adyuvante, la recurrencia de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento se considera fracaso del tratamiento de primera línea; (Cohorte de cáncer de páncreas)
5. Lesiones medibles que cumplan con los requisitos de RECIST (1.1); si la lesión que ha recibido previamente terapia local (radioterapia, ablación, intervención vascular, etc.) es la única lesión, debe haber una base clara de imagen para la progresión de la enfermedad de la lesión;
6. Función hepática Child-Pugh clase A (5-6 puntos) o mejor clase B (≤ 7 puntos) (ver Apéndice 3);
7. Puntuación ECOG de 0 o 1 (ver Apéndice 1);
8. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas;
9. Al menos una lesión medible (criterios RECIST 1.1, ver Apéndice 2);

10. Función esencialmente normal de los órganos principales y la médula ósea:

    A) Rutina de sangre: GB ≥ 4,0 x 109/L, neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, hemoglobina ≥ 90 g/L; B) Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN; C) Función hepática: bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN; ALT/AST/ALP ≤ 2,5 x LSN en ausencia de metástasis hepática; ALT/AST/ALP ≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepática; D) Función renal: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN y aclaramiento de creatinina (CCr) 60 ml/min (ver Anexo 6); E) Función cardíaca normal, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50% por ecocardiografía bidimensional.

11. Comprender completamente el estudio, participar voluntariamente y firmar el formulario de consentimiento informado.
12. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil utilizan voluntariamente métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y dentro de los 6 meses posteriores al último fármaco del estudio, como métodos anticonceptivos de doble barrera, condones, anticonceptivos orales o inyectables, dispositivos intrauterinos, etc. Se considerará que todas las pacientes están en edad fértil, a menos que sean posmenopáusicas naturales, hayan pasado por una menopausia artificial o hayan pasado por una esterilización (p. ej., histerectomía, anexectomía bilateral o radiación ovárica).

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido una terapia antitumoral sistémica aprobada o en fase de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, incluida la terapia fotodinámica, quimioterapia, radioterapia radical, ablación, radioterapia local (la radioterapia paliativa para las metástasis óseas puede completarse al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio), inmunoterapia biológica, terapia dirigida, etc.;
2. Pacientes con metástasis del sistema nervioso central no tratadas, previamente tratadas con metástasis meníngeas o cerebrales radicales sistémicas (radioterapia o cirugía), y aquellos que se ha confirmado que están estables mediante imágenes durante al menos 1 mes y han interrumpido la terapia de hormonas sexuales sistémicas (dosis > Se pueden incluir 10 mg/día de prednisona u otras hormonas eficaces) durante más de 2 semanas sin síntomas clínicos
3. Participó en otros ensayos clínicos de medicamentos nacionales no aprobados o no comercializados dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y recibió el tratamiento farmacológico en investigación correspondiente;
4. Haber recibido algún tratamiento u operación quirúrgica o invasiva (excepto cateterismo venoso, punción y drenaje, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la inscripción;
5. Anomalías electrolíticas clínicamente significativas a juicio del investigador;
6. Pacientes con hipertensión actual no controlada con medicamentos, definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg;
7. Los pacientes actualmente tienen alguna enfermedad o afección que afecta la absorción del fármaco, o los pacientes no pueden tomar surufatinib por vía oral;
8. Los pacientes con úlcera gástrica y duodenal activa, colitis ulcerosa y otras enfermedades gastrointestinales o tumores no resecados tienen sangrado activo u otras afecciones que pueden causar sangrado gastrointestinal y perforación a juicio del investigador;
9. Pacientes con evidencia o antecedentes de tendencia significativa al sangrado dentro de los 3 meses antes de la inscripción (sangrado > 30 ml, hematemesis, melena, hematoquecia), hemoptisis (> 5 ml de sangre fresca dentro de las 4 semanas) o eventos tromboembólicos (incluidos eventos de accidente cerebrovascular y/o eventos transitorios). ataque isquémico) dentro de los 12 meses;
10. enfermedad cardiovascular significativa clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave/inestable o injerto de derivación de arteria coronaria dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción; insuficiencia cardíaca congestiva clase de la New York Heart Association (NYHA) > 2; arritmia ventricular que requiere tratamiento médico; electrocardiograma (ECG) mostró intervalo QTc ≥ 480 milisegundos;
11. Pacientes con otros tumores malignos en los últimos 5 años, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel después de una resección radical, o carcinoma de cuello uterino in situ;
12. Infección grave activa o no controlada (infección ≥ CTC AE grado 2);
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral [los portadores conocidos del virus de la hepatitis B (VHB) deben descartar una infección por VHB activa, es decir, ADN del VHB positivo (> 1 × 104 copias/mL o > 2000 UI/ml); infección conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC positivo (> 1 × 103 copias/mL), u otra hepatitis, cirrosis];
14. Toxicidades no resueltas por encima del grado 1 de CTCAE debido a cualquier terapia anticancerígena previa, excluyendo alopecia, linfopenia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ grado 2;
15. neuropatía periférica sintomática (CTCAE ≥ grado 2);
16. mujeres embarazadas (prueba de embarazo positiva antes de la medicación) o mujeres lactantes;
17. Cualquier otra enfermedad, anomalías metabólicas clínicamente significativas, anomalías en el examen físico o anomalías de laboratorio que, a juicio del investigador, haría sospechar razonablemente que el paciente tiene una enfermedad o afección que haría inapropiado el uso del fármaco del estudio (p. ej., tener convulsiones y que requieren tratamiento), o comprometería la interpretación de los resultados del estudio, o colocaría al paciente en alto riesgo.
18. La rutina de orina mostró proteína en orina ≥ 2 + y proteína en orina de 24 horas > 1,0 g;
19. Pacientes que hayan recibido previamente fármacos dirigidos contra el VEGF/VEGFR y tengan progresión de la enfermedad durante el tratamiento;
20. Tomar medicamentos que contienen componentes de Hypericum perforatum dentro de las 3 semanas anteriores a la inscripción, o tomar otros inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción;
21. De acuerdo con el juicio del investigador, el paciente tiene otros factores que pueden afectar los resultados del estudio o resultar en la terminación forzada a mitad de camino de este estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento concomitante, pruebas de laboratorio graves. anormalidades, acompañadas de factores familiares o sociales, que pueden afectar la seguridad del paciente.