Многогрупповое исследование суруфатиниба плюс синтилимаба при метастатическом НЭН и карциноме поджелудочной железы, у которых стандартная химиотерапия оказалась неэффективной

Критерии включения:

1. Возраст 18-75 лет;
2. Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая прогрессирующая нейроэндокринная опухоль 3 степени (NET G3), нейроэндокринная карцинома (НЭК) или рак поджелудочной железы;
3. предшествующая неудача стандартного лечения первой линии (рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания или непереносимые токсические побочные эффекты); у пациентов, получающих адъювантную терапию, рецидив заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после последнего лечения считается неэффективным лечением первой линии; (когорта NEC, когорта NET G3)
4. предшествующая неудача стандартного лечения (рентгенологически подтвержденное прогрессирование заболевания или непереносимые токсические побочные эффекты); у пациентов, получающих адъювантную терапию, рецидив заболевания во время лечения или в течение 6 месяцев после последнего лечения считается неэффективным лечением первой линии; (Когорта рака поджелудочной железы)
5. Поддающиеся измерению поражения, соответствующие требованиям RECIST (1.1); если поражение, которое ранее подвергалось местной терапии (лучевая терапия, абляция, сосудистое вмешательство и т. д.), является единственным поражением, должна быть четкая визуализирующая основа для прогрессирования заболевания поражения;
6. Функция печени класса А по Чайлд-Пью (5-6 баллов) или лучше класса В (≤ 7 баллов) (см. Приложение 3);
7. оценка ECOG 0 или 1 (см. Приложение 1);
8. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель;
9. По крайней мере одно измеримое поражение (критерии RECIST 1.1, см. Приложение 2);

10. Принципиально нормальная функция основных органов и костного мозга:

    А) Общий анализ крови: лейкоциты ≥ 4,0 х 109/л, нейтрофилы ≥ 1,5 х 109/л, тромбоциты ≥ 100 х 109/л, гемоглобин ≥ 90 г/л; Б) международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; C) Функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН; АЛТ/АСТ/ЩФ ≤ 2,5 x ВГН при отсутствии метастазов в печень; АЛТ/АСТ/ЩФ ≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печень; D) Функция почек: креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН и клиренс креатинина (КК) 60 мл/мин (см. Приложение 6); E) Нормальная функция сердца, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% по данным двумерной эхокардиографии.

11. Полностью понять исследование, добровольно участвовать и подписать форму информированного согласия.
12. Пациенты мужского или женского пола детородного возраста добровольно используют эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последнего исследуемого препарата, такие как методы двойного барьера контрацепции, презервативы, оральные или инъекционные контрацептивы, внутриматочные средства и т. д. Все пациентки женского пола будут считаться способными к деторождению, если только они не находятся в естественном постменопаузе, не перенесли искусственную менопаузу или не прошли стерилизацию (например, гистерэктомию, двустороннюю аднексэктомию или лучевое облучение яичников).

Критерий исключения:

1. Получив одобренную или исследуемую системную противоопухолевую терапию в течение 4 недель до включения, включая фотодинамическую терапию, химиотерапию, радикальную лучевую терапию, аблацию, локальную лучевую терапию (паллиативную лучевую терапию при костных метастазах разрешается завершить не менее чем за 2 недели до лечения исследуемым препаратом), биологическая иммунотерапия, таргетная терапия и др.;
2. Пациенты с нелеченными метастазами в центральную нервную систему, ранее получавшие системные, радикальные метастазы в головной мозг или менингеальные метастазы (лучевая терапия или хирургическое вмешательство), а также пациенты, у которых было подтверждено, что их состояние стабильно по данным визуализации в течение как минимум 1 месяца, и которые прекратили системную терапию половыми гормонами (доза > 10 мг/день преднизолона или других эффективных гормонов) в течение более 2 недель без клинических симптомов могут быть включены
3. Участвовал в клинических испытаниях других неутвержденных или незарегистрированных препаратов в стране в течение 4 недель до регистрации и получал соответствующее лечение исследуемым препаратом;
4. Получившие какое-либо хирургическое или инвазивное лечение или операцию (кроме венозной катетеризации, пункции и дренирования и т. д.) в течение 4 недель до начала зачисления;
5. Клинически значимые нарушения электролитного баланса по оценке исследователя;
6. Пациенты с текущей артериальной гипертензией, не контролируемой лекарствами, определяемой как систолическое артериальное давление ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт.ст.;
7. Пациенты в настоящее время имеют какое-либо заболевание или состояние, влияющее на всасывание препарата, или пациенты не могут принимать суруфатиниб перорально;
8. Пациенты с активной язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом и другими желудочно-кишечными заболеваниями или нерезецированными опухолями имеют активное кровотечение или другие состояния, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение и перфорацию по оценке исследователя;
9. Пациенты с признаками или анамнезом значительной склонности к кровотечениям в течение 3 месяцев до включения в исследование (кровотечение > 30 мл, кровавая рвота, мелена, гематохезия), кровохарканьем (> 5 мл свежей крови в течение 4 недель) или тромбоэмболическими явлениями (включая инсульт и/или транзиторные ишемическая атака) в течение 12 месяцев;
10. серьезное клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, острый инфаркт миокарда, тяжелую/нестабильную стенокардию или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев до включения в исследование; застойная сердечная недостаточность класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > 2; желудочковая аритмия, требующая медикаментозного лечения; электрокардиограмма (ЭКГ) показала интервал QTc ≥ 480 миллисекунд;
11. Пациенты с другими злокачественными опухолями в течение последних 5 лет, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи после радикальной резекции или рака шейки матки in situ;
12. Активная или неконтролируемая серьезная инфекция (≥ инфекции CTC AE степени 2);
13. Известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); известная история клинически значимого заболевания печени, включая вирусный гепатит [известные носители вируса гепатита В (HBV) должны исключать активную инфекцию HBV, то есть наличие ДНК HBV (> 1 × 104 копий/мл или > 2000 МЕ/мл); известная инфекция вируса гепатита С (ВГС) и положительный результат на РНК ВГС (> 1 × 103 копий/мл) или другой гепатит, цирроз печени];
14. Неустраненная токсичность выше 1 степени по CTCAE из-за какой-либо предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, лимфопении и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином ≤ 2 степени;
15. Симптоматическая периферическая невропатия (CTCAE ≥ степени 2);
16. беременные (положительный тест на беременность до приема лекарств) или кормящие женщины;
17. Любое другое заболевание, клинически значимые нарушения обмена веществ, отклонения от нормы при физикальном обследовании или отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, могут обоснованно подозревать наличие у пациента заболевания или состояния, при котором использование исследуемого препарата будет нецелесообразным (например, наличие судороги и требующие лечения), или может поставить под угрозу интерпретацию результатов исследования, или подвергнет пациента высокому риску.
18. Стандартный анализ мочи показал белок мочи ≥ 2 + и, и белок мочи за 24 часа > 1,0 г;
19. Пациенты, ранее получавшие анти-VEGF/VEGFR-таргетные препараты и у которых во время лечения наблюдается прогрессирование заболевания;
20. Прием препаратов, содержащих компоненты зверобоя продырявленного, в течение 3 недель до зачисления или прием других сильных индукторов или сильных ингибиторов CYP3A4 в течение 2 недель до зачисления;
21. По мнению исследователя, наличие у пациента иных факторов, которые могут повлиять на результаты исследования или привести к вынужденному прекращению исследования на полпути, такие как алкоголизм, наркомания, другие тяжелые заболевания (в том числе психические), требующие сопутствующего лечения, тяжелые лабораторные аномалии, сопровождающиеся семейными или социальными факторами, которые могут повлиять на безопасность пациента.