Multi-kohorteundersøgelse af Surufatinib Plus Sintilimab i metastatisk NEN og pancreascarcinom, der fejlede standardkemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-75 år;
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk fremskreden neuroendokrin tumor grad 3 (NET G3), neuroendokrin carcinom (NEC) eller pancreascancer;
3. Tidligere svigt af førstelinje standardbehandling (radiologisk bekræftet sygdomsprogression eller utålelige toksiske bivirkninger); patienter, der modtager adjuverende terapi, sygdomsrecidiv under behandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste behandling, betragtes som førstelinjebehandlingssvigt; (NEC-kohorte, NET G3-kohorte)
4. Tidligere svigt af standardbehandling (radiologisk bekræftet sygdomsprogression eller utålelige toksiske bivirkninger); patienter, der modtager adjuverende terapi, sygdomsrecidiv under behandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste behandling, betragtes som førstelinjebehandlingssvigt; (Bugspytkirtelkræft kohorte)
5. Målbare læsioner, der opfylder kravene i RECIST (1.1); hvis den læsion, der tidligere har modtaget lokal terapi (strålebehandling, ablation, vaskulær intervention osv.) er den eneste læsion, skal der være et klart billeddannende grundlag for læsionens sygdomsprogression;
6. Leverfunktion Child-Pugh klasse A (5-6 point) eller bedre klasse B (≤ 7 point) (se bilag 3);
7. ECOG-score på 0 eller 1 (se bilag 1);
8. Forventet overlevelse ≥ 12 uger;
9. Mindst én målbar læsion (RECIST 1.1-kriterier, se bilag 2);

10. Grundlæggende normal funktion af større organer og knoglemarv:

    A) Blodrutine: WBC ≥ 4,0 x 109/L, neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L, blodplader ≥ 100 x 109/L, hæmoglobin ≥ 90 g/L; B) International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN; C) Leverfunktion: total bilirubin ≤ 1,5 x ULN; ALT/AST/ALP ≤ 2,5 x ULN i fravær af levermetastaser; ALT/AST/ALP ≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser; D) Nyrefunktion: serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN og kreatininclearance (CCr) 60 ml/min (se appendiks 6); E) Normal hjertefunktion, venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved todimensionel ekkokardiografi.

11. Forstå undersøgelsen fuldt ud, deltag frivilligt og underskriv den informerede samtykkeformular.
12. Mandlige eller kvindelige patienter i den fødedygtige alder anvender frivilligt effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og inden for 6 måneder efter det sidste forsøgslægemiddel, såsom dobbeltbarriere præventionsmetoder, kondomer, orale eller injicerbare præventionsmidler, intrauterine anordninger osv. Alle kvindelige patienter vil blive anset for at være i den fødedygtige alder, medmindre de er naturligt postmenopausale, har gennemgået kunstig overgangsalder eller har gennemgået sterilisering (f.eks. hysterektomi, bilateral adnexectomy eller ovariebestråling med stråling).

Ekskluderingskriterier:

1. Efter at have modtaget godkendt eller afprøvende systemisk antitumorterapi inden for 4 uger før indskrivning, inklusive fotodynamisk terapi, kemoterapi, radikal strålebehandling, ablation, lokal strålebehandling (palliativ strålebehandling for knoglemetastaser er tilladt at være afsluttet mindst 2 uger før studiemedicinsk behandling), biologisk immunterapi, målrettet terapi osv.;
2. Patienter med ubehandlede metastaser i centralnervesystemet, tidligere behandlet med systemiske, radikale hjerne- eller meningeale metastaser (strålebehandling eller kirurgi), og patienter, som er blevet bekræftet stabile ved billeddiagnostik i mindst 1 måned og er stoppet med systemisk kønshormonbehandling (dosis > 10 mg/dag prednison eller andre effektive hormoner) i mere end 2 uger uden kliniske symptomer kan inkluderes
3. Deltog i andre indenlandske ikke-godkendte eller ikke-markedsførte kliniske lægemiddelforsøg inden for 4 uger før tilmelding og modtog den tilsvarende afprøvende lægemiddelbehandling;
4. Efter at have modtaget enhver kirurgisk eller invasiv behandling eller operation (undtagen venekateterisering, punktering og dræning osv.) inden for 4 uger før start af tilmelding;
5. Klinisk signifikante elektrolytabnormiteter som vurderet af investigator;
6. Patienter med aktuel hypertension ukontrolleret af lægemidler, defineret som systolisk blodtryk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 90 mmHg;
7. Patienter har i øjeblikket en sygdom eller tilstand, der påvirker lægemiddelabsorptionen, eller patienter kan ikke tage oralt surufatinib;
8. Patienter med aktivt mave- og duodenalsår, ulcerøs colitis og andre gastrointestinale sygdomme eller uopskårne tumorer har aktiv blødning eller andre tilstande, der kan forårsage gastrointestinal blødning og perforation som vurderet af investigator;
9. Patienter med tegn på eller historie med signifikant blødningstendens inden for 3 måneder før indskrivning (blødning > 30 ml, hæmatemese, melena, hæmatochezi), hæmotyse (> 5 ml frisk blod inden for 4 uger) eller tromboemboliske hændelser (herunder slagtilfælde og/eller forbigående iskæmisk anfald) inden for 12 måneder;
10. signifikant klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, akut myokardieinfarkt, svær/ustabil angina pectoris eller koronararterie-bypass-transplantation inden for 6 måneder før indskrivning; kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse > 2; ventrikulær arytmi, der kræver medicinsk behandling; elektrokardiogram (EKG) viste QTc-interval ≥ 480 millisekunder;
11. Patienter med andre maligne tumorer inden for de seneste 5 år, bortset fra basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden efter radikal resektion eller cervikal carcinom in situ;
12. Aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion (≥ CTC AE grad 2 infektion);
13. Kendt human immundefekt virus (HIV) infektion; kendt anamnese med klinisk signifikant leversygdom, inklusive viral hepatitis [kendte bærere af hepatitis B-virus (HBV) skal udelukke aktiv HBV-infektion, dvs. HBV DNA-positiv (> 1 × 104 kopier/ml eller > 2000 IE/ml); kendt hepatitis C virus (HCV) infektion og HCV RNA positiv (> 1 × 103 kopier/ml) eller anden hepatitis, skrumpelever;
14. Uafklarede toksiciteter over CTCAE grad 1 på grund af enhver tidligere anticancerterapi, eksklusive alopeci, lymfopeni og oxaliplatin-induceret neurotoksicitet ≤ grad 2;
15. Symptomatisk perifer neuropati (CTCAE ≥ grad 2);
16. gravide (positiv graviditetstest før medicinering) eller ammende kvinder;
17. Enhver anden sygdom, klinisk signifikante metaboliske abnormiteter, fysiske undersøgelsesabnormiteter eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators vurdering med rimelighed ville have mistanke om, at patienten har en sygdom eller tilstand, der ville gøre brugen af ​​undersøgelseslægemidlet upassende (f.eks. krampeanfald og behandlingskrævende), eller ville kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller sætte patienten i høj risiko.
18. Urinrutine viste urinprotein ≥ 2+ og og 24-timers urinprotein > 1,0 g;
19. Patienter, der tidligere har modtaget anti-VEGF/VEGFR-målrettede lægemidler og har sygdomsprogression under behandlingen;
20. Indtagelse af lægemidler, der indeholder komponenter af Hypericum perforatum inden for 3 uger før indskrivning, eller indtagelse af andre stærke inducere eller stærke hæmmere af CYP3A4 inden for 2 uger før indskrivning;
21. Ifølge investigators vurdering har patienten andre faktorer, der kan påvirke undersøgelsesresultaterne eller resultere i tvungen halvvejs afbrydelse af denne undersøgelse, såsom alkoholisme, stofmisbrug, andre alvorlige sygdomme (herunder psykisk sygdom), der kræver samtidig behandling, alvorligt laboratorie abnormiteter, ledsaget af familiemæssige eller sociale faktorer, som kan påvirke patientens sikkerhed.