Udržovací terapie olaparibem u metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 16 týdnů.
2. Poskytnutí informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
3. 20 let nebo starší; pohlaví zahrnuje ženu a muže
4. ECOG 0-1
5. Pacientky by měly být diagnostikovány jako metastatický karcinom prsu ER(+)Her2(-) nebo TNBC, diagnóza může být provedena místní nemocnicí
6. HER2 negativní [IHC 0, 1+ nebo IHC 2+ s odpovídajícím ISH neamplifikovaným poměrem menším než 2,0 nebo ISH neamplifikovaným poměrem menším než 2,0] podle doporučení ASCO-CAP HER2 guidelines 2013 (ASCO-CAP).
7. Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥ 15 mm) pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI)
8. Postmenopauza nebo důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby a potvrzený před léčbou v den 1. Postmenopauza je definována alespoň jednou z následujících podmínek: (a) amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby; (b) hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let; (c) radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem; (d) chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace; f) chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
9. Muži musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce olaparibu používat kondom, pokud mají pohlavní styk s těhotnou ženou nebo ženou ve fertilním věku. Partnerky pacientů mužského pohlaví by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce ([přípustné metody viz příloha H]), pokud jsou ve fertilním věku.
10. Ne více než předchozí 0-1 řada chemoterapie po potvrzení metastázy
11. U ER(+) karcinomu prsu by pacienti před vstupem do této studie měli selhat alespoň 1 linii hormonální terapie (buď v adjuvantní léčbě nebo u metastatického karcinomu).
12. Pacienti by měli podstoupit 4 cykly chemoterapie na bázi platiny a před randomizací by měli mít CR, PS nebo SD.
13. Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně posoudit pomocí počítačové tomografie (CT) (zobrazování magnetickou rezonancí [MRI], kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle RECIST 1.1.

14. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před randomizací, jak je definováno níže:

    1. Hemoglobin (Hb) ≥10,0 g/dl
    2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
    4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud pacient neprokázal Gilbertův syndrom
    5. Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
    6. Pacienti musí mít clearance kreatininu (CrCl) ≥51 ml/min odhadnutou nebo měřenou standardní metodikou ve vyšetřovacím centru (tj. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA nebo 24 hodinová moč):

-

Kritéria vyloučení:

-

Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud jsou splněna některá z následujících kritérií vyloučení:

1. Cytotoxická chemoterapie, hormonální nebo nehormonální cílená terapie během 21 dnů od cyklu 1 den 1 není povolena. Paliativní radioterapie musí být dokončena 21 nebo více dní před cyklem 1, dnem 1. Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 5 dní před studijní léčbou.

2. Více než 2 předchozí linie cytotoxické chemoterapie pro metastatické onemocnění.

   1. Předchozí léčba hormonální terapií a nehormonální cílenou terapií je povolena a nepočítá se jako předchozí linie cytotoxické chemoterapie.
   2. Pro účely tohoto protokolu se kombinace „inhibitoru aromatázy a everolimu“ nebo „hormonální terapie a inhibitoru CDK4/6“ nepovažuje za cytotoxickou chemoterapii.
   3. Léčba biologickými přípravky nebude považována za předchozí léčbu.
   4. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 3 týdnů před léčbou ve studii
3. Předchozí léčba inhibitorem PARP (včetně olaparibu)
4. Minimální doba vymývání pro terapii blokádou imunitního kontrolního bodu je 21 dní.
5. Pacienti s MDS/AML nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
6. Pacienti s druhým primárním karcinomem, VÝJIMKY: adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, kurativně léčená in-situ rakovina děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS), karcinom endometria 1. stupně 1. stupně nebo jiné solidní tumory léčené bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let před vstupem do studie (včetně lymfomů [bez postižení kostní dřeně]).
7. Průměrný klidový korigovaný QTc interval pomocí Fridericia vzorce (QTcF) >470 ms/pacientky a >450 ms pro pacienty mužského pohlaví (podle institucionálních standardů) získaný ze 3 EKG provedených s 2-5minutovým odstupem při vstupu do studie, nebo vrozené dlouhé QT syndrom.

8. Jakékoli z následujících srdečních onemocnění v současnosti nebo během posledních 6 měsíců

   1. Nestabilní angina pectoris
   2. Městnavé srdeční selhání ≥ 2. třídy podle definice New York Heart Association
   3. Akutní infarkt myokardu
   4. Abnormality vedení nekontrolované kardiostimulátorem nebo léky (vhodní jsou pacienti s abnormalitami vedení řízenými kardiostimulátorem nebo léky v době screeningu)
   5. Významné ventrikulární nebo supraventrikulární arytmie (vhodní jsou pacienti s chronickou frekvenčně řízenou fibrilací síní bez jiných srdečních abnormalit)

9. Současné užívání známých silných inhibitorů cytochromu P (CYP) 3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např.

   ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.

   Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou citlivými substráty CYP3A4 nebo substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem nebo jsou středně silnými až silnými inhibitory/induktory CYP3A4, které nelze přerušit 2 týdny před 1. dnem podávání a vyřazeny v průběhu studie až do 2 týdnů po poslední dávce studovaného léčiva. Pacienti by měli přestat užívat bylinné léky 7 dní před první dávkou studijní léčby.

10. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.
11. Přetrvávající toxicity (≥ CTCAE stupeň 2) způsobené předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
12. Velký chirurgický výkon do 2 týdnů od zahájení studijní léčby: pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
13. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

14. Pacienti se považovali za slabé zdravotní riziko v důsledku vážné, nekontrolované zdravotní poruchy, nezhoubného systémového onemocnění nebo aktivní nekontrolované infekce.

    A. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na CT vyšetření s vysokým rozlišením nebo jakékoli psychiatrické porucha, která brání získání informovaného souhlasu, a jakýkoli jiný zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího vystavuje pacienta nepřijatelnému riziku toxicity.

15. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku.

    1. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou. Pacienti s míšní kompresí, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a důkaz klinicky stabilního onemocnění (SD) po dobu 28 dnů.
    2. Pacienti s anamnézou léčených metastáz do centrálního nervového systému (CNS) jsou vhodní za předpokladu, že splňují všechna následující kritéria: Je přítomno onemocnění mimo CNS. Žádný klinický důkaz progrese od dokončení terapie zaměřené na CNS. Minimálně 3 týdny mezi dokončením radioterapie a cyklem 1 den 1 a zotavením se z významné (stupeň ≥3) akutní toxicity bez trvalého požadavku na >10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávku jiného kortikosteroidu. Pokud pacient užívá kortikosteroidy, měl by dostávat stabilní dávku kortikosteroidů, která by měla být zahájena nejméně 4 týdny před léčbou.
16. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
17. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.
18. Těhotné nebo kojící ženy.
19. Pacienti s infekcí HBV a nekontrolovanou hepatitidou nejsou způsobilí. Pokud jsou pacienti přenašeči HBV (HBsAg-pozitivní bez 2,5x elevace AST/ALT), mohou tito pacienti vstoupit do studie, pokud mají výchozí hladinu HBV-DNA stanovenou během screeningu, dostávají profylaktickou medikaci a jsou pravidelně sledováni GI lékařem. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
20. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT)
21. Transfuze plné krve v posledních 120 dnech před vstupem do studie (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, načasování viz kritéria pro zařazení č. 7