Olaparib-Erhaltungstherapie bei metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 16 Wochen haben.
2. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
3. 20 Jahre oder älter; Geschlecht umfasst weiblich und männlich
4. ECOG 0-1
5. Patienten sollten als metastasierter Brustkrebs ER(+)Her2(-) oder TNBC diagnostiziert werden, die Diagnose könnte vom örtlichen Krankenhaus gestellt werden
6. HER2-negativ [IHC 0, 1+ oder IHC 2+ mit entsprechendem nicht amplifiziertem ISH-Verhältnis von weniger als 2,0 oder nicht amplifiziertem ISH-Verhältnis von weniger als 2,0] gemäß den Empfehlungen der ASCO-CAP HER2-Richtlinie 2013 (ASCO-CAP).
7. Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) genau gemessen werden kann als ≥ 10 mm im längsten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen)
8. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen der Studienbehandlung und bestätigt vor der Behandlung an Tag 1. Postmenopausal ist mindestens eines der Folgenden definiert: (a) Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung; (b) Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50; (c) strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr; (d) Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation; (f) chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
9. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Olaparib-Dosis ein Kondom verwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau oder einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Partnerinnen männlicher Patienten sollten ebenfalls eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden ([siehe Anhang H für akzeptable Methoden]), wenn sie im gebärfähigen Alter sind
10. Nicht mehr als die vorherige 0-1-Linie der Chemotherapie nach bestätigter Metastasierung
11. Bei ER(+)-Brustkrebs sollten Patientinnen mindestens 1 Linie der Hormontherapie (entweder in der adjuvanten Behandlung oder bei metastasierendem Krebs) versagen, bevor sie an dieser Studie teilnehmen
12. Die Patienten sollten sich 4 Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie unterziehen und vor der Randomisierung eine CR, PS oder SD aufweisen.
13. Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch Computertomographie (CT) (Magnetresonanztomographie [MRT], wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß RECIST 1.1 geeignet ist.

14. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, wie unten definiert:

    1. Hämoglobin (Hb) ≥10,0 g/dl
    2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    3. Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l
    4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, der Patient hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie ≤ 5 x sein ULN
    6. Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance (CrCl) von ≥51 ml/min haben, geschätzt oder gemessen mit Standardmethoden im Untersuchungszentrum (d. h. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA oder 24-Stunden-Urin):

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Ausschlusskriterien:

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Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist:

1. Eine zytotoxische Chemotherapie, hormonelle oder nicht-hormonelle zielgerichtete Therapie innerhalb von 21 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1 ist nicht zulässig. Die palliative Strahlentherapie muss 21 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen worden sein. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis von Bisphosphonaten oder Denosumab gegen Knochenmetastasen erhalten, sofern diese mindestens 5 Tage vor der Studienbehandlung begonnen wurden.

2. Mehr als 2 frühere zytotoxische Chemotherapielinien für metastasierende Erkrankungen.

   1. Vorherige Behandlungen mit Hormontherapie und nicht-hormoneller zielgerichteter Therapie sind erlaubt und werden nicht als vorherige Linie einer zytotoxischen Chemotherapie gezählt.
   2. Für die Zwecke dieses Protokolls gilt die Kombination aus „einem Aromatasehemmer und Everolimus“ oder „einer Hormontherapie und einem CDK4/6-Hemmer“ nicht als zytotoxische Chemotherapie.
   3. Die Behandlung mit Biologika wird nicht als vorherige Therapielinie betrachtet.
   4. Patienten, die innerhalb von 3 Wochen vor Studienbehandlung eine systemische Chemotherapie oder Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen) erhalten
3. Vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer (einschließlich Olaparib)
4. Die Mindest-Washout-Periode für die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie beträgt 21 Tage.
5. Patienten mit MDS/AML oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
6. Patienten mit sekundärem Primärtumor, AUSNAHMEN: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Endometriumkarzinom im Stadium 1 Grad 1 oder andere solide Tumore, die kurativ behandelt wurden, ohne Anzeichen von Krankheit für ≥ 5 Jahre vor Studieneintritt (einschließlich Lymphome [ohne Beteiligung des Knochenmarks]).
7. Mittleres korrigiertes QTc-Intervall in Ruhe unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms/weibliche Patienten und > 450 ms für männliche Patienten (wie nach institutionellen Standards berechnet), erhalten aus 3 EKGs, die bei Studienbeginn im Abstand von 2 bis 5 Minuten durchgeführt wurden, oder angeborenes langes QT Syndrom.

8. Eine der folgenden Herzerkrankungen, derzeit oder innerhalb der letzten 6 Monate

   1. Instabile Angina pectoris
   2. Herzinsuffizienz ≥ Klasse 2, wie von der New York Heart Association definiert
   3. Akuter Myokardinfarkt
   4. Überleitungsstörung, die nicht mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird (Patienten mit einer Überleitungsstörung, die zum Zeitpunkt des Screenings mit Herzschrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, sind geeignet)
   5. Signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind geeignet)

9. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker Cytochrom P (CYP) 3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z.

   Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 2 Wochen.

   Der Patient hat verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder andere Produkte erhalten, von denen bekannt ist, dass sie empfindliche CYP3A4-Substrate oder CYP3A4-Substrate mit einer geringen therapeutischen Breite sind oder mäßige bis starke Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 sind, die 2 Wochen vor Tag 1 der Dosierung nicht abgesetzt werden können und während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ausgesetzt. Die Patienten sollten 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung auf die Einnahme pflanzlicher Arzneimittel verzichten.

10. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Studienbehandlung beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.
11. Anhaltende Toxizitäten (≥ CTCAE-Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
12. Größere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung: Die Patienten müssen sich von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
13. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

14. Patienten, die aufgrund einer schweren, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion als ein geringes medizinisches Risiko eingestuft wurden.

    A. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 3 Monaten) Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankung auf hochauflösendem CT-Scan oder irgendeiner psychiatrischen Untersuchung Störung, die die Einholung einer Einverständniserklärung verbietet, und jeder andere medizinische Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Ermittlers einem inakzeptablen Toxizitätsrisiko aussetzt.

15. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen.

    1. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten, sofern diese mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung (SD) für 28 Tage vorliegen.
    2. Patienten mit behandelten Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern sie alle folgenden Kriterien erfüllen: Es liegt eine Erkrankung außerhalb des ZNS vor. Keine klinischen Anzeichen einer Progression seit Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie. Mindestens 3 Wochen zwischen Abschluss der Strahlentherapie und Zyklus 1, Tag 1 und Genesung von einer signifikanten (Grad ≥ 3) akuten Toxizität ohne anhaltenden Bedarf an > 10 mg Prednison pro Tag oder einer äquivalenten Dosis eines anderen Kortikosteroids. Wenn der Patient Kortikosteroide einnimmt, sollte er mindestens 4 Wochen vor der Behandlung eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten.
16. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
17. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder einen der sonstigen Bestandteile der Produkte.
18. Schwangere oder stillende Frauen.
19. Patienten mit HBV-Infektion und unkontrollierter Hepatitis sind nicht teilnahmeberechtigt. Wenn Patienten HBV-Träger sind (HBsAg-positiv ohne 2,5-fache Erhöhung von AST/ALT), können diese Patienten an der Studie teilnehmen, wenn sie während des Screenings einen HBV-DNA-Ausgangswert haben, prophylaktische Medikamente erhalten und regelmäßig von einem GI-Arzt überwacht werden. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
20. Frühere allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT)
21. Vollbluttransfusionen in den letzten 120 Tagen vor Eintritt in die Studie (Transfusionen mit gepackten roten Blutkörperchen und Thrombozyten sind akzeptabel, für den Zeitpunkt siehe Einschlusskriterium Nr. 7