Terapia podtrzymująca olaparybem w raku piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 16 tygodni.
2. Zapewnienie świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
3. 20 lat lub więcej; płeć obejmuje kobiety i mężczyzn
4. ECOG 0-1
5. Pacjenci powinni zostać zdiagnozowani jako rak piersi z przerzutami ER(+)Her2(-) lub TNBC, diagnoza może być postawiona przez lokalny szpital
6. HER2 ujemny [IHC 0, 1+ lub IHC 2+ z odpowiednim współczynnikiem braku amplifikacji ISH poniżej 2,0 lub współczynnikiem braku amplifikacji ISH poniżej 2,0] zgodnie z zaleceniami ASCO-CAP dotyczącymi HER2 z 2013 r. (ASCO-CAP).
7. Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI)
8. Postmenopauza lub dowód niezdolności do zajścia w ciążę u kobiet w wieku rozrodczym: ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 28 dni od leczenia badanego i potwierdzony przed leczeniem w dniu 1. Okres pomenopauzalny definiuje się jako co najmniej jeden z następujących stanów: (a) brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami; (b) poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym u kobiet poniżej 50 roku życia; (c) wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu; (d) menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki; (f) sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
9. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki olaparybu w przypadku odbycia stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej powinny również stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji ([dopuszczalne metody patrz załącznik H]), jeśli są w wieku rozrodczym
10. Nie więcej niż poprzednia 0-1 linia chemioterapii po potwierdzeniu przerzutów
11. W przypadku raka piersi ER(+) przed włączeniem do tego badania pacjentki powinny zakończyć niepowodzeniem co najmniej 1 linię terapii hormonalnej (albo w leczeniu uzupełniającym, albo w raku z przerzutami)
12. Pacjenci powinni przejść 4 cykle chemioterapii opartej na związkach platyny i mieć CR, PS lub SD przed randomizacją.
13. Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (CT) (obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI], gdy CT jest przeciwwskazane) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z RECIST 1.1.

14. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku kostnego mierzoną w ciągu 28 dni przed randomizacją, jak określono poniżej:

    1. Hemoglobina (Hb) ≥10,0 g/dl
    2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
    3. Liczba płytek krwi ≥100 x 109/l
    4. Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta
    5. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 5 x ULN
    6. Pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny (CrCl) ≥51 ml/min, oszacowany lub zmierzony przy użyciu standardowej metodologii w ośrodku badawczym (tj. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA lub 24-godzinny mocz):

-

Kryteria wyłączenia:

-

Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli spełnione jest którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia:

1. Chemioterapia cytotoksyczna, hormonalna lub niehormonalna terapia celowana w ciągu 21 dni od dnia 1 cyklu 1 jest niedozwolona. Radioterapia paliatywna musi być zakończona co najmniej 21 dni przed cyklem 1, dniem 1. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę bisfosfonianów lub denosumabu w przypadku przerzutów do kości przed badaniem iw jego trakcie, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 5 dni przed badanym leczeniem.

2. Ponad 2 wcześniejsze linie chemioterapii cytotoksycznej w chorobie przerzutowej.

   1. Wcześniejsze leczenie terapią hormonalną i niehormonalną terapią celowaną jest dozwolone i nie jest liczone jako wcześniejsza linia chemioterapii cytotoksycznej.
   2. Dla celów niniejszego protokołu połączenie „inhibitora aromatazy i ewerolimusu” lub „terapii hormonalnej i inhibitora CDK4/6” nie jest uważane za chemioterapię cytotoksyczną.
   3. Leczenie lekami biologicznymi nie będzie traktowane jako pierwsza linia terapii.
   4. Pacjenci otrzymujący jakąkolwiek systemową chemioterapię lub radioterapię (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych) w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
3. Wcześniejsze leczenie inhibitorem PARP (w tym olaparybem)
4. Minimalny okres wymywania dla terapii blokadami immunologicznymi wynosi 21 dni.
5. Pacjenci z MDS/AML lub z cechami sugerującymi MDS/AML.
6. Pacjenci z drugim rakiem pierwotnym, WYJĄTKI: odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, wyleczalny rak szyjki macicy in situ, rak przewodowy in situ (DCIS), rak endometrium stopnia 1. stopnia lub inne guzy lite leczone wyleczalnie bez dowodów na choroby przez ≥ 5 lat przed włączeniem do badania (w tym chłoniaki [bez zajęcia szpiku kostnego]).
7. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QTc przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF) >470 ms/kobiety i >450 ms u mężczyzn (zgodnie ze standardami instytucjonalnymi) uzyskany z 3 EKG wykonanych w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzony długi odstęp QT zespół.

8. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy

   1. Niestabilna dusznica bolesna
   2. Zastoinowa niewydolność serca ≥ Klasa 2 według definicji New York Heart Association
   3. Ostry zawał mięśnia sercowego
   4. Zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą stymulatora lub leków (pacjenci z zaburzeniami przewodzenia kontrolowanymi za pomocą stymulatora lub leków w czasie badania przesiewowego kwalifikują się)
   5. Istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu serca, przy braku innych nieprawidłowości serca są kwalifikowani)

9. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów cytochromu P (CYP) 3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np.

   cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.

   Pacjent stosował leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwymi substratami CYP3A4 lub substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi do silnych inhibitorami/induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed 1. dniem dawkowania i wstrzymywane przez cały czas trwania badania do 2 tygodni po ostatniej dawce badanego leku. Pacjenci powinni zaprzestać stosowania leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

10. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane induktory CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.
11. Utrzymująca się toksyczność (stopień ≥ CTCAE 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
12. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania: pacjenci muszą wyzdrowieć po wszelkich skutkach dużego zabiegu chirurgicznego.
13. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

14. Pacjenci uważani za pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji.

    A. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu, niedawno przebyty (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane poważne zaburzenia napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w obrazie tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości lub wszelkie zaburzenia psychiatryczne. zaburzenie uniemożliwiające uzyskanie świadomej zgody oraz wszelkie inne schorzenia, które zdaniem badacza narażają pacjenta na niedopuszczalne ryzyko toksyczności.

15. Pacjenci z objawowymi niekontrolowanymi przerzutami do mózgu.

    1. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjent może otrzymać stabilną dawkę kortykosteroidów przed iw trakcie badania, o ile zostały one rozpoczęte co najmniej 4 tygodnie przed leczeniem. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że uznano, że otrzymali definitywne leczenie z tego powodu i potwierdzono klinicznie stabilną chorobę (SD) przez 28 dni.
    2. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria: Obecna jest choroba poza OUN. Brak klinicznych dowodów na progresję od zakończenia terapii ukierunkowanej na OUN. Co najmniej 3 tygodnie między zakończeniem radioterapii a 1. dniem cyklu 1. i ustąpieniem znacznej ostrej toksyczności (stopień ≥3) bez stałego zapotrzebowania na >10 mg prednizonu na dobę lub równoważną dawkę innego kortykosteroidu. W przypadku przyjmowania kortykosteroidów pacjent powinien otrzymywać stałą dawkę kortykosteroidów, rozpoczętą co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia.
16. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie oraz pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
17. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na olaparyb lub którąkolwiek substancję pomocniczą produktów.
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
19. Pacjenci z zakażeniem HBV i niekontrolowanym zapaleniem wątroby nie kwalifikują się. Jeśli pacjenci są nosicielami HBV (HBsAg-dodatni bez 2,5-krotnego wzrostu AST/ALT), mogą wziąć udział w badaniu, jeśli mają wyjściowy poziom HBV-DNA oceniany podczas badań przesiewowych, otrzymują leki profilaktyczne i są regularnie monitorowani przez lekarza GI. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
20. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT)
21. Transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 120 dni przed włączeniem do badania (akceptowalne są koncentraty krwinek czerwonych i transfuzje płytek krwi, czas patrz kryteria włączenia nr 7)