Thérapie d'entretien à l'olaparib dans le cancer du sein métastatique

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 16 semaines.
2. Fourniture d'un consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
3. 20 ans ou plus; le sexe comprend le féminin et le masculin
4. ECOG 0-1
5. Les patientes doivent être diagnostiquées comme un cancer du sein métastatique ER(+)Her2(-) ou TNBC, le diagnostic peut être posé par l'hôpital local
6. HER2 négatif [IHC 0, 1+ ou IHC 2+ avec un rapport ISH non amplifié correspondant inférieur à 2,0 ou un rapport ISH non amplifié inférieur à 2,0] conformément aux recommandations de la directive ASCO-CAP HER2 2013 (ASCO-CAP).
7. Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec une tomodensitométrie (TDM) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM)
8. Postménopause ou preuve de non-procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 28 jours suivant le traitement à l'étude et confirmé avant le traitement le jour 1. La post-ménopause est définie par au moins l'un des éléments suivants : (a) Aménorrhée pendant 1 an ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes ; (b) Niveaux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour les femmes de moins de 50 ans ; (c) ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a > 1 an ; (d) ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles ; (f) stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
9. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose d'olaparib lors d'un rapport sexuel avec une femme enceinte ou avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines de patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace ([voir l'annexe H pour les méthodes acceptables]) si elles sont en âge de procréer
10. Pas plus que la précédente ligne de chimiothérapie 0-1 après la confirmation de la métastase
11. Pour le cancer du sein ER(+), les patientes doivent échouer à au moins 1 ligne d'hormonothérapie (soit en situation adjuvante, soit dans un cancer métastatique) avant d'entrer dans cette étude
12. Les patients doivent subir 4 cycles de chimiothérapie à base de platine et avoir une RC, PS ou SD avant la randomisation.
13. Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par tomodensitométrie (TDM) (imagerie par résonance magnétique [IRM] où la TDM est contre-indiquée) et convient à une évaluation répétée selon RECIST 1.1.

14. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant la randomisation, comme défini ci-dessous :

    1. Hémoglobine (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
    4. Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) sauf si le patient a documenté le syndrome de Gilbert
    5. Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 5x LSN
    6. Les patients doivent avoir une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 51 mL/min estimée ou mesurée selon la méthodologie standard du centre investigateur (c.-à-d. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA ou urine de 24 h) :

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Critère d'exclusion:

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Les patients ne doivent pas participer à l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli :

1. La chimiothérapie cytotoxique, la thérapie ciblée hormonale ou non hormonale dans les 21 jours suivant le cycle 1 Jour 1 n'est pas autorisée. La radiothérapie palliative doit avoir été complétée 21 jours ou plus avant le Cycle 1 Jour 1. Le patient peut recevoir une dose stable de bisphosphonates ou de dénosumab pour les métastases osseuses, avant et pendant l'étude, à condition que celles-ci aient commencé au moins 5 jours avant le traitement de l'étude.

2. Plus de 2 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique pour la maladie métastatique.

   1. Les traitements antérieurs par hormonothérapie et thérapie ciblée non hormonale sont autorisés et ne sont pas comptés comme une ligne antérieure de chimiothérapie cytotoxique.
   2. Aux fins de ce protocole, l'association « un inhibiteur de l'aromatase et l'évérolimus » ou « une hormonothérapie et un inhibiteur de CDK4/6 » n'est pas considérée comme une chimiothérapie cytotoxique.
   3. Le traitement avec des produits biologiques ne sera pas considéré comme une ligne de traitement antérieure.
   4. Patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie systémique (sauf pour des raisons palliatives) dans les 3 semaines précédant le traitement à l'étude
3. Traitement antérieur par un inhibiteur de la PARP (y compris l'olaparib)
4. La période minimale de sevrage pour le traitement par blocage des points de contrôle immunitaire doit être de 21 jours.
5. Patients atteints de SMD/LAM ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
6. Patients atteints d'un deuxième cancer primitif, EXCEPTIONS : cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS), carcinome de l'endomètre de stade 1 de grade 1 ou autres tumeurs solides traitées de manière curative sans signe de maladie pendant ≥ 5 ans avant l'entrée dans l'étude (y compris les lymphomes [sans atteinte de la moelle osseuse]).
7. Intervalle QTc moyen corrigé au repos en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec/patients féminins et > 450 msec pour les patients masculins (tel que calculé selon les normes institutionnelles) obtenu à partir de 3 ECG effectués à 2-5 minutes d'intervalle à l'entrée dans l'étude, ou QT long congénital syndrome.

8. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois

   1. Angine de poitrine instable
   2. Insuffisance cardiaque congestive ≥ Classe 2 telle que définie par la New York Heart Association
   3. Infarctus aigu du myocarde
   4. Anomalie de conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments (les patients présentant une anomalie de la conduction contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments au moment du dépistage sont éligibles)
   5. Arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (les patients atteints de fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles)

9. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du cytochrome P (CYP) 3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex.

   ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.

   Le patient a reçu des médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou d'autres produits connus pour être des substrats sensibles du CYP3A4 ou des substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs/inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le jour 1 de l'administration et retenu tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients doivent arrêter d'utiliser des médicaments à base de plantes 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.

10. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.
11. Toxicités persistantes (≥ CTCAE grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
12. Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude : les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute chirurgie majeure.
13. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

14. Patients considérés comme présentant un faible risque médical en raison d'un trouble médical grave non maîtrisé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non maîtrisée.

    un. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, une arythmie ventriculaire non contrôlée, un infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois), un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue sur un scanner haute résolution ou tout autre trouble psychiatrique. trouble qui interdit l'obtention d'un consentement éclairé, et toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque inacceptable de toxicité.

15. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées.

    1. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que ceux-ci ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable (MS) pendant 28 jours.
    2. Les patients ayant des antécédents de métastases traitées du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants : Présence d'une maladie en dehors du SNC. Aucune preuve clinique de progression depuis la fin du traitement dirigé contre le SNC. Minimum de 3 semaines entre la fin de la radiothérapie et le cycle 1, jour 1, et le rétablissement d'une toxicité aiguë importante (grade ≥ 3) sans besoin continu de > 10 mg de prednisone par jour ou d'une dose équivalente d'un autre corticostéroïde. S'il est sous corticoïdes, le patient doit recevoir une dose stable de corticoïdes, débutée au moins 4 semaines avant le traitement.
16. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
17. Patients présentant une hypersensibilité connue à l'olaparib ou à l'un des excipients des produits.
18. Femmes enceintes ou allaitantes.
19. Les patients infectés par le VHB et atteints d'hépatite non contrôlée ne sont pas éligibles. Si les patients sont porteurs du VHB (HBsAg positif sans élévation de 2,5 x de l'AST/ALT), ces patients peuvent participer à l'étude s'ils ont un taux d'ADN du VHB de base évalué lors du dépistage, reçoivent des médicaments prophylactiques et sont régulièrement surveillés par un médecin gastro-intestinal. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
20. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT)
21. Transfusions de sang total au cours des 120 derniers jours précédant l'entrée dans l'étude (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, pour le calendrier, reportez-vous au critère d'inclusion n° 7