Olaparib vedligeholdelsesterapi ved metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 16 uger.
2. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
3. 20 år eller ældre; køn omfatter kvinde og mand
4. ØKOG 0-1
5. Patienter bør diagnosticeres som metastaserende brystkræft ER(+)Her2(-) eller TNBC, diagnose kan være af lokalt hospital
6. HER2 negativ [IHC 0, 1+ eller IHC 2+ med tilsvarende ISH ikke-amplificeret med ratio mindre end 2,0 eller ISH nonamplificeret ratio mindre end 2,0] i henhold til ASCO-CAP HER2 guideline anbefalinger 2013 (ASCO-CAP).
7. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI)
8. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 28 dage efter undersøgelsesbehandling og bekræftet før behandling på dag 1. Postmenopausal defineres som mindst én af følgende: (a) Amenorrheic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger; (b) niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalområdet for kvinder under 50 år; (c) strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden; (d) kemoterapi-induceret menopause med >1 års interval siden sidste menstruation; (f) kirurgisk sterilisation (bilateral oophorektomi eller hysterektomi)
9. Mandlige patienter skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis olaparib, når de har samleje med en gravid kvinde eller en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv præventionsform ([se appendiks H for acceptable metoder]), hvis de er i den fødedygtige alder
10. Ikke mere end tidligere 0-1 linje af kemoterapi efter bekræftet metastase
11. For ER(+) brystcancer bør patienter mislykkes med mindst 1-linjes hormonbehandling (enten i adjuverende indstillinger eller i metastatisk cancer), før de går ind i denne undersøgelse
12. Patienter bør gennemgå 4-cyklusser af platinbaseret kemoterapi og have en CR, PS eller SD før randomisering.
13. Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved computertomografi (CT) (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI], hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til RECIST 1.1.

14. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før randomisering som defineret nedenfor:

    1. Hæmoglobin (Hb) ≥10,0 g/dL
    2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
    3. Blodpladeantal ≥100 x 109/L
    4. Total bilirubin ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre patienten har dokumenteret Gilberts syndrom
    5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde de skal være 5x ULN
    6. Patienter skal have kreatininclearance (CrCl) på ≥51 ml/min estimeret eller målt ved hjælp af standardmetodologi på undersøgelsescentret (dvs. Cockcroft-

Gault, MDRD, CK-EPI, EDTA eller 24 timers urin):

-

Ekskluderingskriterier:

-

Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt:

1. Cytotoksisk kemoterapi, hormonal eller ikke-hormonal målrettet behandling inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1 er ikke tilladt. Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 21 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Patienten kan modtage en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab til knoglemetastaser før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 5 dage før undersøgelsesbehandlingen.

2. Mere end 2 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom.

   1. Tidligere behandlinger med hormonbehandling og ikke-hormonal målrettet terapi er tilladt og tælles ikke som en forudgående linje af cytotoksisk kemoterapi.
   2. I forbindelse med denne protokol betragtes kombinationen af ​​"en aromatasehæmmer og everolimus" eller "en hormonbehandling og CDK4/6-hæmmer" ikke som cytotoksisk kemoterapi.
   3. Behandling med biologiske lægemidler vil ikke blive betragtet som en forudgående behandlingslinje.
   4. Patienter, der modtager systemisk kemoterapi eller strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager) inden for 3 uger før undersøgelsesbehandlingen
3. Tidligere behandling med en PARP-hæmmer (inklusive olaparib)
4. Minimumsudvaskningsperioden for immunkontrolpunktblokadeterapi skal være 21 dage.
5. Patienter med MDS/AML eller med træk, der tyder på MDS/AML.
6. Patienter med anden primær cancer, UNDTAGELSER: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 grad 1 endometriecarcinom eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i ≥ 5 år før studiestart (inklusive lymfomer [uden involvering af knoglemarv]).
7. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QTc-interval ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF) >470 msek/kvindelige patienter og >450 msek. for mandlige patienter (som beregnet efter institutionelle standarder) opnået fra 3 EKG'er udført med 2-5 minutters mellemrum ved undersøgelsens start, eller medfødt lang QT syndrom.

8. Enhver af følgende hjertesygdomme i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder

   1. Ustabil angina pectoris
   2. Kongestiv hjertesvigt ≥ Klasse 2 som defineret af New York Heart Association
   3. Akut myokardieinfarkt
   4. Ledningsabnormitet ikke kontrolleret med pacemaker eller medicin (patienter med en ledningsabnormitet kontrolleret med pacemaker eller medicin på screeningstidspunktet er kvalificerede)
   5. Signifikante ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (patienter med kronisk frekvensstyret atrieflimren i fravær af andre hjerteabnormaliteter er kvalificerede)

9. Samtidig brug af kendte stærke cytochrom P (CYP) 3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f.

   ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 2 uger.

   Patienten har haft receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre produkter, der vides at være følsomme CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med et snævert terapeutisk indeks eller for at være moderate til stærke hæmmere/inducere af CYP3A4, som ikke kan seponeres 2 uger før dag 1 af doseringen og tilbageholdt under hele undersøgelsen indtil 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Patienter bør stoppe med at bruge naturlægemidler 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

10. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start af undersøgelsesbehandling er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.
11. Vedvarende toksicitet (≥ CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
12. Større operation inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling: Patienterne skal være kommet sig over alle virkninger af enhver større operation.
13. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for human immundefektvirus (HIV).

14. Patienter betragtes som en ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion.

    en. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret ventrikulær arytmi, nylig (inden for 3 måneder) myokardieinfarkt, ukontrolleret større krampeanfald, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på højopløsnings CT-scanning eller psykiatrisk lidelse, der forbyder indhentning af informeret samtykke, og enhver anden medicinsk tilstand, der efter efterforskerens opfattelse sætter patienten i en uacceptabel risiko for toksicitet.

15. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser.

    1. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienten kan modtage en stabil dosis kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe disse blev startet mindst 4 uger før behandlingen. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom (SD) i 28 dage.
    2. Patienter med en historie med behandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier: Sygdom uden for CNS er til stede. Ingen kliniske tegn på progression efter afslutning af CNS-styret behandling. Minimum 3 uger mellem afslutning af strålebehandling og cyklus 1 dag 1 og genopretning fra signifikant (grad ≥3) akut toksicitet uden løbende behov for >10 mg prednison pr. dag eller en tilsvarende dosis af andet kortikosteroid. Hvis patienten tager kortikosteroider, skal patienten have en stabil dosis af kortikosteroider, der startes mindst 4 uger før behandlingen.
16. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
17. Patienter med kendt overfølsomhed over for olaparib eller et eller flere af hjælpestofferne i produkterne.
18. Gravide eller ammende kvinder.
19. Patienter med HBV-infektion og ukontrolleret hepatitis er ikke kvalificerede. Hvis patienter er HBV-bærere (HBsAg-positive uden 2,5x forhøjelse af ASAT/ALT), kan disse patienter gå ind i studiet, hvis de får baseline HBV-DNA-niveau vurderet under screening, får profylaktisk medicin og regelmæssigt overvåget af GI-læge. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
20. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT)
21. Fuldblodstransfusioner inden for de sidste 120 dage før start til undersøgelsen (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, for timing henvises til inklusionskriterier nr. 7