Поддерживающая терапия олапарибом при метастатическом раке молочной железы

Критерии включения:

1. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 16 недель.
2. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
3. 20 лет и старше; пол включает женский и мужской
4. ЭКОГ 0-1
5. У пациентов должен быть диагностирован метастатический рак молочной железы ER(+)Her2(-) или TNBC, диагноз может быть поставлен местной больницей.
6. HER2 отрицательный [IHC 0, 1+ или IHC 2+ с соответствующим неамплифицированным ISH с коэффициентом менее 2,0 или неамплифицированным ISH с коэффициентом менее 2,0] в соответствии с рекомендациями руководства ASCO-CAP HER2 2013 (ASCO-CAP).
7. По крайней мере, одно ранее не облученное поражение, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре (за исключением лимфатических узлов, которые должны иметь короткую ось ≥ 15 мм) с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ)
8. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин с детородным потенциалом: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность в течение 28 дней после исследуемого лечения и подтвержденный до начала лечения в 1-й день. Постменопауза определяется по крайней мере одним из следующих признаков: (а) аменорея в течение 1 года или более после прекращения экзогенного гормонального лечения; (b) Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном периоде у женщин моложе 50 лет; (c) радиационно-индуцированная овариэктомия с последней менструацией >1 года назад; (d) менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации; (f) хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
9. Пациенты мужского пола должны использовать презерватив во время лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы олапариба при половом акте с беременной женщиной или с женщиной детородного возраста. Партнерши-женщины пациентов-мужчин также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции ([приемлемые методы см. в приложении H]), если они способны к деторождению.
10. Не более предыдущей 0-1 линии химиотерапии после подтвержденного метастазирования
11. При раке молочной железы ER(+) пациенты должны пройти как минимум 1 линию гормональной терапии (либо в адъювантной терапии, либо при метастатическом раке) перед включением в это исследование.
12. Пациенты должны пройти 4 цикла химиотерапии на основе препаратов платины и иметь CR, PS или SD до рандомизации.
13. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью компьютерной томографии (КТ) (магнитно-резонансная томография [МРТ], если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с RECIST 1.1.

14. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до рандомизации, как определено ниже:

    1. Гемоглобин (Hb) ≥10,0 г/дл
    2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
    3. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
    4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), если у пациента не подтвержден синдром Жильбера.
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае они должны быть ≤ 5x ВГН
    6. Пациенты должны иметь клиренс креатинина (КК) ≥51 мл/мин, рассчитанный или измеренный с использованием стандартной методики в исследовательском центре (т. Кокрофт-

Голт, MDRD, CK-EPI, ЭДТА или 24-часовая моча):

-

Критерий исключения:

-

Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения:

1. Цитотоксическая химиотерапия, гормональная или негормональная таргетная терапия в течение 21 дня 1-го дня цикла не допускается. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 21 или более дней до 1-го дня цикла 1. Пациент может получать стабильную дозу бисфосфонатов или деносумаба при метастазах в кости до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 5 дней до исследуемого лечения.

2. Более 2 предшествующих линий цитотоксической химиотерапии по поводу метастатического заболевания.

   1. Предшествующее лечение гормональной терапией и негормональной таргетной терапией разрешено и не считается предшествующей линией цитотоксической химиотерапии.
   2. Для целей настоящего протокола комбинация «ингибитора ароматазы и эверолимуса» или «гормональной терапии и ингибитора CDK4/6» не считается цитотоксической химиотерапией.
   3. Лечение биологическими препаратами не будет рассматриваться как предшествующая терапия.
   4. Пациенты, получающие любую системную химиотерапию или лучевую терапию (за исключением паллиативных целей) в течение 3 недель до исследуемого лечения.
3. Предшествующее лечение ингибитором PARP (включая олапариб)
4. Минимальный период вымывания при терапии блокаторами контрольных точек иммунитета должен составлять 21 день.
5. Пациенты с МДС/ОМЛ или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
6. Пациенты со вторым первичным раком, ИСКЛЮЧЕНИЯ: адекватно пролеченный немеланомный рак кожи, радикально пролеченный рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ (DCIS), карцинома эндометрия 1 стадии 1 степени или другие солидные опухоли, пролеченные радикально без признаков заболевание в течение ≥ 5 лет до включения в исследование (включая лимфомы [без поражения костного мозга]).
7. Средний скорректированный интервал QTc в покое по формуле Фридериции (QTcF) >470 мсек/пациенты-женщины и >450 мсек-пациенты-мужчины (рассчитано в соответствии со стандартами учреждения), полученный по 3 ЭКГ, снятым с интервалом 2-5 минут при включении в исследование, или врожденный удлиненный интервал QT синдром.

8. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев

   1. Нестабильная стенокардия
   2. Застойная сердечная недостаточность ≥ класса 2 по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
   3. Острый инфаркт миокарда
   4. Нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами (пациенты с нарушением проводимости, контролируемым кардиостимулятором или лекарствами на момент скрининга, имеют право на участие)
   5. Значительные желудочковые или суправентрикулярные аритмии (подходят пациенты с хронической мерцательной аритмией с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий)

9. Одновременное применение известных сильных ингибиторов цитохрома P (CYP) 3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например,

   ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 2 недели.

   Пациент принимал рецептурные или безрецептурные препараты или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами CYP3A4 или субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами/индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до 1-го дня приема дозы. и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата. Пациентам следует прекратить прием растительных препаратов за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

10. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Требуемый период вымывания перед началом исследуемого лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.
11. Стойкая токсичность (≥ CTCAE степени 2), вызванная предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции.
12. Обширное хирургическое вмешательство в течение 2 недель после начала исследуемого лечения: пациенты должны оправиться от любых последствий любого серьезного хирургического вмешательства.
13. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

14. Пациенты считали низкий медицинский риск из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции.

    а. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемую желудочковую аритмию, недавний (в течение 3 месяцев) инфаркт миокарда, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких на КТ высокого разрешения или любое психиатрическое заболевание. расстройство, препятствующее получению информированного согласия, и любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает пациента неприемлемому риску отравления.

15. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг.

    1. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если они были начаты по крайней мере за 4 недели до начала лечения. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания (SD) в течение 28 дней.
    2. Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям: Присутствует заболевание за пределами ЦНС. Нет клинических признаков прогрессирования после завершения терапии, направленной на ЦНС. Минимум 3 недели между завершением лучевой терапии и циклом 1. День 1 и выздоровление от значительной (степень ≥3) острой токсичности без постоянной потребности в > 10 мг преднизолона в день или эквивалентной дозы другого кортикостероида. Если на кортикостероидах, пациент должен получать стабильную дозу кортикостероидов, начиная по крайней мере за 4 недели до лечения.
16. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
17. Пациенты с известной гиперчувствительностью к олапарибу или любому из вспомогательных веществ продуктов.
18. Беременные или кормящие женщины.
19. Пациенты с инфекцией HBV и неконтролируемым гепатитом не подходят. Если пациенты являются носителями HBV (HBsAg-положительными без повышения уровня АСТ/АЛТ в 2,5 раза), эти пациенты могут быть включены в исследование, если у них есть исходный уровень ДНК HBV, определяемый во время скрининга, они получают профилактические препараты и регулярно наблюдаются врачом-гастроэнтерологом. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
20. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT)
21. Переливание цельной крови за последние 120 дней до включения в исследование (допустимо переливание эритроцитарной массы и тромбоцитов, сроки см. в критериях включения № 7).